Deel dit artikel

voor een geneesmiddel op de markt mag verschijnen, moet worden aangetoond dat de voordelen duidelijk opwegen tegen de mogelijke risico’s die het gebruik ervan met zich meebrengt. sinds de oudheid is het medische handelen immers gestoeld op hippocrates’ ‘primum est non nocere’ – het basisprincipe dat zegt geen schade toe te brengen aan de patiënt. dankzij gerandomiseerde gecontroleerde studies kunnen artsen nu evalueren of hun handelingen dit principe eerbiedigen en of geneesmiddelen mogen worden goedgekeurd en terugbetaald.

De lange weg naar goedkeuring en terugbetaling van een geneesmiddel

Katelijne de Nys en Bart van der Schueren

We gaan er steeds van uit dat artsen het beste voor hebben met hun patiënten. Vóór de twintigste eeuw bleef je echter beter weg bij hen. Medische behandelingen waren in het beste geval waardeloos, in het slechtste geval ronduit gevaarlijk. Heroïsche behandelingsvormen zoals aderlatingen en zuiveringen leidden al te vaak tot het overlijden van de patiënt. Pas sinds het ontdekken van vaccins en antibiotica beschikken artsen over de juiste middelen om niet ‘de ziekte’, maar wel de ‘ziektekiemen’ te bestrijden. Voor de jaren 1950 hadden artsen geen enkele manier om uit te maken of een eventuele genezing te danken was aan hun medisch handelen dan wel een gevolg was van het natuurlijke verloop van de ziekte of van het toeval. Dankzij de gerandomiseerde gecontroleerde studies kunnen artsen nu wel evalueren of hun handelingen het principe van Hippocrates – primum est non nocere – eerbiedigen.

De idee achter gerandomiseerde studies is eenvoudig: vergelijk een willekeurig geselecteerde groep patiënten die een nieuwe behandelingsvorm krijgt toegediend met een groep controlepatiënten die behandeld wordt met de op dat moment geldende standaardtherapie of met een placebo als er bij aanvang van de studie nog geen standaardtherapie bestaat. Na afloop van de studie, waarin een periode van opvolging van de gerandomiseerde patiënten is voorzien, wordt er gekeken naar welke groep het beste resultaat heeft. Dat resultaat wordt ook vooraf bepaald – het kan de totale overlevingsduur zijn, maar vaker gaat het om meer specifieke parameters, bijvoorbeeld de tijd tot een kwaadaardige tumor opnieuw groeit. Hoewel de gerandomiseerde studie in de geneeskunde intussen een evidentie is, lijkt ze in andere onderzoeksdomeinen nog nauwelijks te zijn doorgedrongen. Nochtans kan ze ook daar nuttig zijn.

Vele standaardbehandelingen bleken dankzij de gerandomiseerde studies waardeloos of zelfs schadelijk

Ook bij artsen was er aanvankelijk veel tegenstand. Gerandomiseerde gecontroleerde studies nemen veel tijd en geld in beslag en er waren nogal wat artsen die vreesden dat het uitvoeren van dergelijke studies de indruk zou kunnen wekken dat hun professionele en wetenschappelijke vaardigheden in vraag werden gesteld. Bovendien was – en is er nog steeds – het gevoel dat patiënten die de nieuwe behandeling niet krijgen, ‘onderbehandeld’ worden en zo hun kans op genezing mislopen. Doorslaggevend was dat vele standaardbehandelingen dankzij de gerandomiseerde studies waardeloos of zelfs schadelijk zijn gebleken. Denken we bijvoorbeeld aan de grote gerandomiseerde studie uit 2002 in verband met het gebruik van vrouwelijke hormonen bij postmenopauzale vrouwen (The Women’s Health Initiative). De tot dan gangbare opvatting dat hormonen vrouwen beschermen tegen hart- en vaatziekten werd aan diggelen geslagen toen bleek dat er niet alleen een verhoogd risico was op kanker, maar ook een stijging van het aantal cardiovasculaire events. Hoewel het erg duidelijk is dat de gerandomiseerde gecontroleerde studies meer levens hebben gered dan om het even welke andere ontdekking in de geneeskunde, bestaat er ook binnen de beroepsgroep zelf nog veel kritiek op. Dit heeft wellicht ook te maken met het feit dat slechts weinig artsen bezig zijn met de geschiedenis van hun discipline. (We vinden het trouwens een fundamentele tekortkoming dat een vak geschiedenis van de geneeskunde nergens in de opleiding verplicht is). Enig historisch inzicht zou nochtans het begrip en de kennis van bepaalde verworvenheden aanzienlijk kunnen verhogen. Het verleden heeft duidelijk aangetoond dat de gecontroleerde studie de beste manier is om het juiste effect van medisch handelen te evalueren. Waar het schoentje echter wringt, is bij het evalueren van de resultaten van klinische studies.

Voor men conclusies trekt, moeten de resultaten van gerandomiseerde gecontroleerde studies scrupuleus en zonder vooringenomenheid worden geanalyseerd. Dit kan men natuurlijk niet overlaten aan de farmaceutische industrie zelf omdat belangenvermenging een objectieve evaluatie in de weg staat. In onze landen beslissen daarom overheidsdiensten, ook wel regulatoren genoemd, over het op de markt brengen en terugbetalen van geneesmiddelen na een grondige analyse van de resultaten van de klinische studies door onafhankelijke experts. Eerst wordt nagekeken of bij aanvang van de studie de patiënten die werden gerandomiseerd om het nieuwe geneesmiddel toegediend te krijgen in alle opzichten vergelijkbaar waren met de patiënten die naar de standaardbehandeling of het placebo werden gerandomiseerd. Dit komt eigenlijk neer op het checken van de randomisatie. Indien bijvoorbeeld ziekere of oudere patiënten een placebo toegediend kregen, spreekt men van een onevenwichtige randomisatie en dient men daar rekening mee te houden bij het interpreteren van de eventuele verschillen tussen de behandelde en niet-behandelde groep. In zo’n geval wordt immers het gunstige effect van de nieuw geteste behandeling overschat. Bovendien is het belangrijk dat klinische studies gebeuren in patiëntengroepen en omstandigheden die vergelijkbaar zijn met de gangbare klinische praktijk. Als dit niet het geval is kunnen de resultaten van een studie immers niet zomaar getransponeerd worden naar het dagelijkse klinische handelen. Dit wordt de externe validiteit van studies genoemd.

Het op de markt brengen van de meeste geneesmiddelen is intussen een Europese bevoegdheid en gebeurt door het Europese Geneesmiddelenagentschap in Londen (European Medicines Agency of EMA). Dit agentschap treedt op als regulator maar ook als facilitator van het geneesmiddelenonderzoek. Zijn regulerende opdracht bestaat erin om een kritische beoordeling te maken van het voordeel versus het risico van een nieuw geneesmiddel: zijn de studies juist uitgevoerd en in de juiste patiëntenpopulatie? Hebben ze voldoende externe validiteit? Ondersteunen de resultaten het op de markt brengen van het nieuwe geneesmiddel? Voorts wordt er ook rekening gehouden met de kwaliteit van het productieproces van een geneesmiddel, en met de garantie dat het product voldoende en continu leverbaar zal zijn aan patiënten die het nodig hebben. Ook de preklinische resultaten (uit studies die aan het onderzoek op mensen voorafgaan) worden bestudeerd, voornamelijk om eventuele veiligheidsproblemen te detecteren die in klinische studies niet opgemerkt kunnen worden. De rol van de regulator als facilitator voor geneesmiddelenonderzoek mag zeker niet worden onderschat. De overheid is in eerste instantie een bondgenoot van de patiënt. Ze wil niet alleen voorkomen dat niet-effectieve of zelfs gevaarlijke geneesmiddelen op de markt zouden komen, maar ziet er ook op toe dat economisch minder interessante patiëntengroepen (zoals kinderen, zeldzame of weesziekten) niet worden vergeten door de farmaceutische industrie. De overheid moet dan ook niet worden gezien als een struikelblok voor het commercialiseren van geneesmiddelen. De voorbije jaren nam ze tal van initiatieven om onderzoeksgroepen of firma’s met nieuwe therapieën te ondersteunen om zo sneller veelbelovende geneesmiddelen voor de patiënt beschikbaar te maken (zoals PRIME door het EMA en Breakthrough door de U.S. Food and Drug Administration).

In België is de terugbetaling van geneesmiddelen een federale materie waarvoor verschillende ministers bevoegd zijn: de minister van Sociale Zaken neemt de beslissing tot terugbetaling (of niet), de minister van Economische Zaken bepaalt de maximumprijs, maar het is wel opnieuw de minister van Sociale Zaken die de zogenaamde ‘tegemoetkoming’ (het prijsniveau van de eventuele terugbetaling) vastlegt. Bovendien moet ook de minister van Begroting een vergoedingsvoorstel goedkeuren. Geneesmiddelen worden terugbetaald vanuit het budget voor de gezondheidszorg, dat zelf ongeveer een derde van de uitgaven voor sociale zekerheid uitmaakt. Het is de Commissie voor Tegemoetkoming van Geneesmiddelen (CTG) die een aanvraag tot vergoeding van een geneesmiddel onderzoekt en een voorstel formuleert aan de Minister van Sociale Zaken, die dus finaal beslist. De aanvraag kan alleen worden ingediend door het verantwoordelijke bedrijf, en nadat de – veelal Europese – registratie is goedgekeurd.

Bij de beslissing om een geneesmiddel al dan niet terug te betalen speelt een aantal bijkomende factoren een rol, zoals de therapeutische waarde/meerwaarde van het geneesmiddel, de prijs, het belang in de klinische praktijk ten opzichte van de reeds voorhanden zijnde behandelingen, de medische nood, de budgettaire weerslag voor de ziekteverzekering (rekening houdend met de begrotingsdoelstellingen, en de verhouding tussen de kosten voor de verzekering en de therapeutische waarde) en de zogenaamde doelmatigheid of kostenefficiëntie van het geneesmiddel. Al die aspecten maken deel uit van het zogenaamde Health Technology Assessment (HTA) of de evaluatie van gezondheidstechnologieën. Het is een multidisciplinaire benadering waarbij zowel medische, sociale, economische als ethische aspecten van de gezondheidstechnologie of het nieuwe geneesmiddel in rekening worden gebracht. Het doel is om aan overheden de kans te geven met kennis van zaken beslissingen te nemen over terugbetalingen.

Een geneesmiddel beschikt over een therapeutische meerwaarde als de behandeling ermee een gezondheidswinst oplevert in vergelijking met een aanvaarde standaardbehandeling

Een geneesmiddel beschikt over een therapeutische meerwaarde als de behandeling ermee een gezondheidswinst oplevert in vergelijking met een aanvaarde standaardbehandeling. Zo’n beoordeling is niet altijd evident op basis van de beschikbare informatie uit klinische studies. De setting binnen een klinische studie is niet vergelijkbaar met die in ‘real life’, de standaardbehandeling is niet altijd eenduidig en gezondheidswinst is een relatief begrip dat zich op verschillende niveaus kan voordoen. De al dan niet vastgestelde gezondheidswinst (op basis van de resultaten uit klinische studies) wordt dan uitgezet tegen het verschil in prijs tussen de nieuwe behandeling en de op dat ogenblik als standaard aanvaarde behandeling in een kosteneffectiviteitsanalyse. Zo komt men tot vier mogelijke scenario’s. In het eerste scenario zal het nieuwe geneesmiddel waarschijnlijk voor gezondheidswinst zorgen en zal de kost lager zijn dan de standaardbehandeling. Dit is een zeer wenselijke situatie, die men dominant noemt. De kans dat de terugbetaling hier aanvaard wordt is zeer groot, maar helaas gaat het om een uiterst zeldzaam scenario. Meer realistisch is het tweede scenario: het nieuwe geneesmiddel zal wellicht voor gezondheidswinst zorgen, maar de kost is hoger dan de standaardbehandeling. In dergelijke gevallen wordt een grens getrokken tussen een aanzienlijke gezondheidswinst en toch nog aanvaardbare meerkosten. Geneesmiddelen die binnen deze grens vallen, worden als doelmatig beoordeeld, wat betekent dat ze de investering waard zijn omwille van de te verwachten effecten op de gezondheid. De grootte van het beschikbare budget en de budgettaire impact spelen hier natuurlijk ook een rol. Daar wordt verderop in deze tekst op ingegaan. In een derde scenario zal het nieuwe geneesmiddel waarschijnlijk niet voor gezondheidswinst zorgen, maar zal de kost lager zijn dan de standaardbehandeling. Het kan een optie zijn om de kosten te verminderen ten koste van de gezondheid, maar uiteraard is dit geen ideale situatie. In het laatste scenario zal het nieuwe geneesmiddel wellicht niet voor gezondheidswinst zorgen en zal de kost hoger zijn dan de standaardbehandeling. Dit is een relatief eenvoudige en eenduidige situatie: het nieuwe geneesmiddel is niet doelmatig en moet niet worden terugbetaald.

Om de vergelijkingen (bijvoorbeeld tussen verschillende therapieën of tussen verschillende landen) van ‘gezondheidswinst’ te vergemakkelijken wil men zo veel mogelijk dezelfde ‘eenheid van gezondheidswinst’ gebruiken. Hiervoor vertaalt of herrekent men die gezondheidswinst naar ‘Quality Adjusted Life Years’ (of QALY’s). Met QALY wordt één extra levensjaar in goede gezondheid bedoeld. Een QALY drukt dus niet alleen de overlevingswinst uit, maar ook de levenskwaliteit, waarbij een waarde van 1 als optimaal wordt beschouwd. Als men dan de jaren, maanden en weken die men langer zou leven als gevolg van een bepaalde interventie (bijvoorbeeld het nieuwe geneesmiddel) vermenigvuldigt met de levenskwaliteit tijdens deze periode dan bekomt men de QALY’s. Een geneesmiddel kan namelijk een (weliswaar soms zeer beperkte) verlenging van de levensduur bewerkstelligen, maar indien de kwaliteit van leven in deze periode zeer miniem is, bijvoorbeeld ten gevolge van zeer uitgesproken of hinderlijke bijwerkingen, dan kan men zich de vraag stellen wat deze periode werkelijk waard is.

Daarbij komt nog de kostprijs van deze periode voor de patiënt in kwestie, maar ook voor de maatschappij. Om dit alles in kaart te brengen koppelt men de totale kost van een bepaald geneesmiddel aan de QALY’s die dit geneesmiddel zou opleveren en vergelijkt men die met de totale kost van de standaardbehandeling. De extra kost noemt men de incrementele kost van het nieuwe geneesmiddel. De cruciale vraag wordt dan hoeveel een nieuw geneesmiddel extra mag kosten per gewonnen QALY? Met andere woorden: wat is een aanvaardbare incrementele kost? Het antwoord op deze vraag is niet eenduidig. Historisch gold 30 000 euro/QALY als maximumwaarde, gebaseerd op de kostprijs van nierdialyse. (Dat betekent 30 000 euro per gewonnen levensjaar in maximale kwaliteit. Dus een nieuw geneesmiddel dat twee maanden toevoegt zou dan maar 5 000 euro mogen kosten.) De Wereldgezondheidsorganisatie (WGO) houdt rekening met de welvaart van het land in kwestie en hanteert het principe dat een nieuwe interventie waarvan de extra kost per QALY lager ligt dan het Bruto Binnenlands Product per persoon doelmatig is. Voor België zou die grens dus rond de 34 000 euro liggen. Maar in de realiteit worden vaak intervallen (tussen bijvoorbeeld 20 000 en 50 000 euro) gehanteerd en in bepaalde situaties wordt een incrementele kost aanvaard die driemaal (of recent soms zelfs een veelvoud hiervan) hoger ligt dan de vooropgestelde maximumgrens.

Om te weten welke impact het terugbetalen van een bepaald geneesmiddel zou hebben op het totale budget van de sociale zekerheid moet men de budgettaire impact (BI) berekenen, dus de kost per patiënt vermenigvuldigen met het aantal patiënten dat behandeld zal worden. Hierbij wordt meestal een voorspelling gemaakt voor de komende drie jaar, gezien het tijd vraagt voordat een nieuwe therapeutische optie zich ‘gesetteld’ heeft in de gezondheidszorg. Bij het berekenen van de BI houdt men niet alleen rekening met de werkelijke kost en het aantal patiënten dat in aanmerking komt, maar ook met het aantal patiënten dat goed reageert op de behandeling, met de budgettaire weerslag ten gevolge van een langere of kortere opnameduur, met de kost van alternatieve therapieën, met de kost van de positieve budgettaire weerslag van een eventuele verlengde levensduur, en met de vraag of deze therapie een bijkomende behandelingsoptie creëert. De BI is dan ook een belangrijke bijkomende parameter bij de beslissing tot het al dan niet terugbetalen en biedt een ander perspectief dan louter de doelmatigheid of de kosteneffectiviteit van een geneesmiddel. Want zelfs indien deze erg positief zou zijn, zou een eventuele positieve beslissing soms zo’n enorme budgetimpact impliceren dat het maatschappelijk gezien geen goede keuze meer is. Een goed gezondheidsbeleid tracht de gezondheid van de voltallige bevolking te optimaliseren, binnen ethische en budgettaire grenzen, en gebaseerd op de principes van solidariteit en rechtvaardigheid.

De weg van een geneesmiddel naar de patiënt is lang en dit heeft onder meer te maken met de lange klinische ontwikkeling en het uitvoeren van degelijke klinische studies

De weg van een geneesmiddel naar de patiënt is lang en dit heeft onder meer te maken met de lange klinische ontwikkeling en het uitvoeren van degelijke klinische studies. Het klinische ontwikkelingsproces dat nodig is voor het op de markt brengen duurt gemiddeld vier jaar. Reken daar nog vier jaar bij tussen het ontdekken van een nieuwe molecule en het testen op mensen en men komt in het totaal op acht jaar. Dit is erg lang, zeker in de ogen van de individuele patiënt. Hierbij moet echter worden gesteld dat de gerandomiseerde gecontroleerde klinische studies nog altijd de beste manier zijn om nieuw medisch handelen te toetsen. ‘Randomized clinical trials are the worst form of treating individual patients, except for all other treatments that lack any prove of efficacy provided by those trials.’ Bovendien, gelet op de nieuwe geneesmiddelen ‘in the pipeline’, de kostprijs, de trend om nieuwe geneesmiddelen alsmaar vroeger op de markt te brengen en de economische situatie, is het meer dan wenselijk dat alle betrokken bedrijven al vanaf het vroegste stadium van nieuwe ontwikkelingsprogramma’s of klinische studies rekening zouden houden met de werkelijke noodzaak en met wat de maatschappij bereid zal zijn om ervoor te betalen. In dit kader groeit het belang van het zogenaamde ‘parallel scientific advice’, waarbij de overheid samen met de verschillende terugbetalingsinstanties advies geeft aan bedrijven bij het opstellen van hun ontwikkelingsprogramma.

Richard Sullivan, Jeffrey Peppercorn, Karol Sikora et al., ‘Delivering affordable cancer care in high-income countries’, in: The Lancet Oncology, 2011, 12(10), 933-80.
Ahmedin Jemal, Freddy Bray, Melissa M Center et al., ‘Global cancer statistics’, in: CA: A Cancer Journal for Clinicians, 2011, 61(2), 69-90.
Roy Berggen et al., ‘Outlook for the next 5 years in drug innovation’, in: Nature Reviews Drug Discovery, 2012, 11(6), 435-436.
Michelle Putzeist et al., ‘Factors influencing non-approval of new drugs in Europe’, in: Nature Reviews Drug Discovery, 2012, 11(12), 903-904.
Nancy Berlinger, ‘Why clinical oncologists should talk about the price of cancer drugs’, in: Virtual Mentor, 2013, 15(8), 677-80.

Katelijne de Nys en Bart van der Schueren zijn als klinisch farmacoloog verbonden aan de KU Leuven.

Deel dit artikel
Gerelateerde artikelen