Deel dit artikel

synthetische biologie wordt beschouwd als een revolutie in de biowetenschappen. uitgaande van de maakbaarheid van de natuur ontwikkelen onderzoekers nieuwe organismen met eigenschappen die nog niet in de natuur aanwezig zijn. de discipline werpt een nieuw licht op de basisprincipes van het leven en biedt bijkomende perspectieven in het zoeken naar antwoorden op wereldwijde problemen zoals voedselschaarste, biobrandstof en nieuwe geneesmiddelen. maar het potentieel van de synthetische biologie houdt ook risico’s van misbruik in.

De maakbare natuur

Hanne Tytgat, Kathleen Marchal en Jos Vanderleyden

Een algemeen aanvaarde definitie voor synthetische biologie is er niet. Onderzoekers in het domein zien de natuur als iets ‘maakbaars’: ze proberen nieuwe organismen – op dit moment voornamelijk micro-organismen – te ontwikkelen met specifieke eigenschappen die op die manier nog niet in de natuur aanwezig zijn. Ze biedt als het ware een ingenieursvisie op het leven. De intussen klassieke recombinante gentechnologie (ontstaan in de jaren 1980) had en heeft als doel om gericht en versneld organismen te wijzigen, maar het resultaat en de impact van de aangebrachte veranderingen in het DNA zijn vooraf moeilijk te voorspellen. Bij synthetische biologie gaan begrippen als ontwerp, modelleren en in-vitroconstructie hand in hand. Op basis van het theoretische ontwerp wil men voorspellen hoe een synthetisch organisme zich zal gedragen. De terugkoppeling tussen het model op de tekentafel en de uitwerking in het laboratorium zorgt bovendien voor een meer rationele benadering. Synthetische biologie kan ons veel leren over hoe de natuur in elkaar zit en biedt nieuwe inzichten in de basisprincipes van het leven.

Synthetische biologie heeft zich ontwikkeld op het grensvlak tussen verschillende disciplines, zoals biologie, chemie, fysica, wiskunde, bio-informatica, ingenieurswetenschappen, en verschillende technologieën, zoals gentechnologie, nanotechnologie en biotechnologie. Ze wordt daarom vaak gezien als een logische evolutie in de biowetenschappen, met een sterke integratie van andere basiswetenschappen. Het domein is nauw verbonden met systeembiologie, een tak van de biologie die natuurlijke systemen (cellen, organismen) in hun totaliteit wil onderzoeken, rekening houdend met alle onderdelen en alle functies. Synthetische biologie wil het ontwerp van nieuwe biosystemen stimuleren, als tegenhanger van de natuurlijke biosystemen. De positie van synthetische biologie op dit grensvlak maakt dat multi- en interdisciplinariteit belangrijke sleutelbegrippen zijn. Sommigen doen synthetische biologie af als een hype, anderen zien ze als een belangrijke (r)evolutie in de biowetenschappen. Deze discipline kan immers belangrijke doorbraken mogelijk maken in de zoektocht naar oplossingen voor wereldwijde problemen, zoals de efficiënte productie van biobrandstoffen, nieuwe behandelingsmethoden voor ziektes en oplossingen voor voedselschaarste.

Synthetische biologie wil het ontwerp van nieuwe biosystemen stimuleren, als tegenhanger van de natuurlijke biosystemen

De bekendste ‘ambassadeur’ van de maakbaarheid van de natuur is ongetwijfeld de Amerikaanse bioloog Craig Venter. Hij was één van de drijvende krachten bij de ontrafeling van het menselijk genoom. In 2010 zorgde hij voor een revolutie binnen de synthetische biologie met het ontwerp van een bacterie waarbij het natuurlijke genoom vervangen werd door een volledig synthetisch, minimaal genoom. Er werd gebruikgemaakt van stammen van de Mycoplasma-bacterie, die van nature een klein genoom heeft (1,8 megabase). Het genoom werd gestript en ontdaan van zogenaamd overtollig DNA, om zo alleen de genen over te houden die essentieel zijn voor de bacterie. In dit synthetische genoom werden watermerken aangebracht met daarin de namen van alle wetenschappelijke medewerkers van het project en enkele bekende quotes. Venter creëerde zo de eerste synthetische bacterie: ontdaan van het eigen genetische materiaal kon deze bacterie leven louter op basis van de informatie in het synthetische genoom (een in het laboratorium gemaakte kopie van het minimale genetische materiaal). Het definiëren van de minimale hoeveelheid genetische informatie nodig voor het leven was niet enkel een doorbraak in de synthetische biologie, maar ook op grotere schaal in de biowetenschappen. Dit illustreert hoe de discipline kan bijdragen tot een beter begrip van de fundamentele processen die aan de basis liggen van het leven.

Eén van de wetenschappers die mee aan de wieg stonden van de synthetische biologie, Randy Rettberg (Massachusetts Institute of Technology, Boston), vroeg zich af of het mogelijk zou zijn om eenvoudige biologische systemen te bouwen vanuit gestandaardiseerde stukken DNA die aaneengeschakeld worden in een cel. Bij het ontwerpen van een biologisch systeem vertrekt hij van gekarakteriseerde, gestandaardiseerde stukjes DNA, zogenaamde BioBricks, die als een soort DNA-legoblokken aaneengeschakeld worden. Al die stukjes DNA worden verzameld in de ‘Registry of Standard Biological Parts’, met een technische omschrijving van alle gekende parameters per ‘brick’. Door verschillende van deze DNA-bricks aaneen te schakelen tot een chassis kunnen nieuwe systemen worden ontworpen en gebouwd. Er zijn dan ook duidelijke parallellen met elektronische circuits: net als bij elektronica kan het volledige systeem worden gemodelleerd aan de hand van de gekende eigenschappen van de gebruikte onderdelen. Zo kan het gedrag van de bacterie worden voorspeld voordat ze effectief wordt gesynthetiseerd in het labo.

Om de verdere expansie van synthetische biologie te steunen en hierbij ook jonge wetenschappers te betrekken werd in 2005 de ‘international Genetically Engineered Machines competition’ of iGEM-competitie opgericht. Dit is een jaarlijkse wedstrijd voor studenten georganiseerd door het MIT in Boston. De studenten werken in de zomervakantie aan hun eigen synthetische bacterie, gebruikmakend van bestaande BioBricks en van nieuwe bricks die ze zelf synthetiseren. Na elke iGEM-editie groeit de ‘Registry’ dan ook aan met nieuwe DNA-bouwblokken. Door studenten te laten nadenken over hun eigen synthetische toepassing ontstaat een enorme verzameling ideeën en een nieuwe generatie wetenschappers die bereid is om ‘out of the box’ te denken. iGEM wil echter meer doen. Het wil ook het bewustzijn rond synthetische biologie doen toenemen, niet alleen bij wetenschappers maar ook bij het grote publiek. Elk team wordt dan ook verplicht om na te denken over de mogelijke gevolgen van hun project en over de ethische bezwaren bij dergelijk menselijk ingrijpen in de natuur.

De steeds toenemende kennis over de bouwstenen die aan de basis liggen van het leven maakt het mogelijk om die bouwstenen door elkaar te gooien en systemen te ontwerpen op een rationele en systematische manier om zo nieuwe functionaliteiten te creëren. De meeste synthetisch biologen proberen bacteriële systemen te ontwerpen, maar er zijn ook wetenschappers die synthetische biologie willen toepassen op zoogdiercellen. Martin Fussenegger (ETH Zürich) is één van de pioniers in het onderzoek naar synthetische biologie op zoogdiercellen. Zijn onderzoek spitst zich toe op het creëren van de eerste synthetische regulatorische netwerken van zoogdiergenen. Dit laat de creatie van complexe inter- en intracellulaire functies toe, waarbij zoogdiercellen kunnen werken als biocomputers die metabolische en therapeutische functies op een voorspelbare manier kunnen uitvoeren. Synthetische zoogdiercellen kunnen een belangrijke doorbraak betekenen in de zoektocht naar nieuwe celgebaseerde therapieën en de ontwikkeling van nieuwe geneesmiddelen.

De mogelijkheid om zelf organismen te synthetiseren met gewenste eigenschappen brengt natuurlijk heel wat nieuwe mogelijkheden met zich mee. Zo is er al een bacterie ontworpen die de productiekost en -tijd van een antimalariageneesmiddel drastisch vermindert. De productie voordien was gebaseerd op de extractie van het molecule uit planten, wat een zeer tijdrovende en dure zaak was. Bacteriën daarentegen kunnen veel sneller en in beter gecontroleerde omstandigheden worden opgegroeid (‘cell factories’). Bovendien kan ervoor worden gezorgd dat de bacteriën het molecule secreteren. In deze gevallen is het kostenefficiënt om een bacterie te ontwerpen en te ontwikkelen met de genetische informatie die noodzakelijk is voor de biochemische reactiewegen die leiden tot de synthese van artemisinezuur, de directe voorloper van het antimalariageneesmiddel artemisinine. Artemisinezuur kan chemisch worden omgezet tot artemisinine. De marktintroductie van synthetisch artemisinine is voorzien in 2013. De kost hiervan wordt geschat op 10 procent van de huidige kost van natuurlijk artemisinine.

In dit kader wordt ook uitgekeken naar bacteriën die in staat zijn om bij te dragen tot de productie van biobrandstoffen, wat nu veelal door gisten (bio-ethanol) en planten (biodiesel) gebeurt. Er werden ook al verscheidene organismen gesynthetiseerd die in staat zijn om een vervuilende component op te sporen en zelfs te verwijderen. Ook in de gezondheidssector wordt naarstig gezocht naar nieuwe oplossingen. Het is mogelijk om bacteriën zodanig te wijzigen dat ze medicijnen afleveren op de plaats waar ze nodig zijn in het menselijk lichaam, om zo de patiënt gericht te genezen. De mogelijkheden en beloftes van synthetische biologie zijn groot.

De toenemende kennis over de bouwstenen die aan de basis liggen van het leven maakt het mogelijk om die bouwstenen door elkaar te gooien en systemen te ontwerpen

Grote beloftes gaan echter vaak gepaard met nieuwe uitdagingen voor de maatschappij. Bij sommigen is de bezorgdheid om mogelijke gevolgen van synthetische biologie groot, want haar potentieel kan ook worden ingezet om de mensheid kwaad te berokkenen, het zogenaamde bioterrorisme. Wetenschappers moeten omzichtig omgaan met de macht om zelf met het leven te gaan ‘knutselen’, zeker als het gaat om de mogelijke verspreiding van zulke organismen in de natuur. Het is belangrijk te onderzoeken hoe een bacterie met een synthetisch genetisch netwerk zich gedraagt in een natuurlijke context (ecosysteem) en idealiter bij het ontwerpen hierop te anticiperen.

Dat wetenschappers nu in staat zijn om synthetische organismen te creëren, gecombineerd met het feit dat op dit moment de robuustheid van zo’n systeem niet met zekerheid kan worden gegarandeerd, doet heel wat ethische vragen rijzen. Vele van de ethische bekommernissen werden eerder ook al geuit bij de opkomst van de recombinante gentechnologie en genetisch gemodificeerde organismen. Synthetische biologie wekt echter heel wat argwaan doordat ze vaak gepercipieerd wordt als de rol van God spelen. Dit zou kunnen leiden tot een vervaging van de grens tussen machine en organisme. Maar zoals reeds vermeld zijn de meeste critici vooral bezorgd over de verspreiding van synthetische organismen in de omgeving. Ze denken dat het genetisch materiaal van natuurlijke organismen vervuild kan worden door synthetische genen. Horizontale gentransfer tussen niet-verwante bacteriën is een gekend fenomeen (en onder andere bron van multidrugresistentie van ziekenhuisbacteriën), en moet dus ook ernstig worden genomen bij het vrijwillig vrijzetten van synthetisch ontworpen bacteriën. Doemdenkers vrezen dat synthetische organismen de aarde zullen overwoekeren en Frankensteinachtige scenario’s veroorzaken. Dit was niet anders bij de opkomst van de eerste genetisch gemodificeerde organismen en bij andere mijlpalen in de biowetenschappen.

Overheden over de hele wereld zijn van mening dat de verdere ontwikkeling van synthetische biologie van nabij moet worden opgevolgd, aangezien het op dit moment onmogelijk te voorspellen is wat de volgende stap of toepassing zal zijn. In de Verenigde Staten werd in 2010 een commissie opgericht over de veiligheidsimplicaties van synthetische biologie. Deze commissie besloot dat er op dit moment geen reden was om extra regulaties uit te vaardigen om de werking van synthetische biologie aan banden te leggen. Ook in het Verenigd Koninkrijk en de Europese Unie (EGE, Europese Groep over Ethiek van wetenschap en nieuwe technologieën) kwam men tot dezelfde conclusie. Bij de opkomst van de gentechnologie en de eerste genetisch gemodificeerde organismen werden namelijk door diverse beleidsorganen regels uitgeschreven om met de nieuwe technologieën om te gaan. Synthetische organismen zijn een soort genetisch gemodificeerde organismen en vallen dus onder deze regels. Deze rapporten stellen ook dat het publiek zoveel mogelijk moet worden geïnformeerd over de mogelijke implicaties (goede en slechte) van synthetische biologie op hun leven. Adviserende commissies vragen wel extra aandacht voor zogenaamde ‘Do It Yourself Labs’ waarin enthousiastelingen aan de slag gaan met synthetische biologie. De ‘Registry of Standardised Biological Parts’ bijvoorbeeld is ‘open source’, wat betekent dat iedereen in principe genen kan bestellen. Ook zijn er verschillende bedrijven die genen op vraag van de klant kunnen synthetiseren. Aan die bedrijven werd opgelegd om elke DNA-sequentie die doorgegeven wordt, te screenen op de aanwezigheid van gevaarlijke sequenties en zo mogelijk bioterrorisme in te perken.

Grote beloftes gaan echter vaak gepaard met nieuwe uitdagingen voor de maatschappij

De mogelijke verspreiding van synthetische organismen in de natuur is wat vele mensen de meeste zorgen baart. Men is bang dat synthetische organismen de natuurlijke organismen zullen verdringen. Daarom is het van groot belang dat synthetische organismen robuust zijn en zich voorspelbaar en gecontroleerd gedragen. Dit creëert de uitdaging om de bacteriën op zo’n manier te ontwerpen dat ze zo onafhankelijk mogelijk zijn van invloeden van binnen- en buitenaf, en van onverwachte invloeden. Zo wil men proberen hun gedrag ook op langere termijn te voorspellen en de verspreiding van synthetische genen in te perken.

Er kan pas worden gedacht aan het vrije gebruik van synthetische organismen eens ze kunnen omgaan met allerlei invloeden van buitenaf. Om die reden worden er vaak ‘feedbacksystemen’ geïntegreerd in het ontwerp, een veel gebruikt controlemechanisme door ingenieurs in elektrische systemen. Dit stelt de bacterie in staat om met een bepaalde set van mogelijke verstoringen om te gaan, maar het kan er ook voor zorgen dat de bacterie gevoeliger wordt voor andere stoorzenders. Dit is een gekend evolutionair concept (‘trade-off’): als een organisme beter wordt in één aspect, zal het vaak ‘slechter’ worden op een ander vlak. Ingenieurs moeten bij het ontwerp van een synthetisch organisme daarom zo veel mogelijk parameters over verschillende tijd- en ruimteschalen in rekening brengen. Daarbij is vooral het voorspellen van het evolutionaire gedrag een enorme uitdaging. Zo is het moeilijk te voorspellen of en welke mutaties kunnen optreden. Ook mag dit proces de functionaliteit waarvoor het organisme werd ontworpen niet beperken. Synthetische biologie in de praktijk brengen vergt dus een evenwichtsoefening tussen robuustheid en gevoeligheid.

Eén van de strategieën is het maken van zogenaamde ‘evolutionary losers’: synthetische organismen zo ontwerpen dat ze onstabiel zijn in de wijde omgeving en in ieder geval worden weggeselecteerd door hun natuurlijke tegenhangers. Een andere strategie om het risico op problematische, spontane veranderingen in het DNA van de synthetische organismen tegen te gaan, is het weglaten van niet-essentieel DNA waardoor de kans drastisch gereduceerd wordt dat ongewenste eigenschappen zich zouden ontwikkelen door mutaties in dit DNA. Het gebruik van bacteriën met alleen een minimaal genoom (zoals Craig Venters Mycoplasma) is een middel om de impact van evolutie op synthetische organismen in bedwang te houden. Om een verspreiding van synthetische organismen buiten de niche waarvoor ze beoogd waren te beperken wordt vaak een deletie gemaakt in een essentieel gen, zodat de bacterie heel specifieke vereisten (bijvoorbeeld nutriënten die als dusdanig niet of enkel in beperkende hoeveelheden voorkomen in de natuur) nodig heeft om te overleven. Vaak wordt daarbij het enzym thymidylaat cyclase verwijderd, wat als gevolg heeft dat de cel niet meer over één van de bouwstenen van DNA beschikt. Een andere strategie, die frequent wordt toegepast in de iGEM-competitie, is de implementatie van een zelfmoordmechanisme dat ervoor zorgt dat de bacterie zichzelf elimineert na uitoefening van zijn taak.

Synthetische biologie is een (r)evolutie in de wetenschap die ons in staat stelt om oplossingen te zoeken voor wereldwijde problemen en bovendien nieuwe inzichten kan verschaffen in de werking van de natuur. Gezien dit enorme potentieel moet het domein met de nodige voorzichtigheid worden behandeld. De regelgevers volgen nieuwe ontwikkelingen op de voet. Daarbij vertrouwen ze mede op het principe van zelfregulatie door de wetenschappers zelf, om hen niet te moeten laten inboeten aan creativiteit en de verdere groei van synthetische biologie niet te beknotten. Misschien zijn binnen enkele jaren synthetische organismen of ‘synthetica’ wel algemeen aanvaard en worden ze belangrijke hulpmiddelen voor de mensheid. Alexandra Daisy Ginsberg, een zogenaamde ‘critical designer’ (kunstenaars die belangrijke maatschappelijke ontwikkelingen in vraag stellen via hun werk), stelt het mooi voor in haar werk ‘The Synthetic Kingdom’ en wil zo mensen aanzetten om na te denken over deze toekomstige realiteit.

Ahmad S. Khalil en James J. Collins, ‘Synthetic Biology: application comes of age’, in: Nature Review/Genetics, 2010, vol.11, 367-379.

Hanne Tytgat is als biochemicus verbonden aan de KU Leuven.
Kathleen Marchal is als bio-informaticus verbonden aan de KU Leuven.
Jos Vanderleyden is als microbioloog verbonden aan de KU Leuven.

Deel dit artikel
Gerelateerde artikelen