Deel dit artikel

de moderne geneeskunde is er nog niet in geslaagd een afdoende behandeling voor kanker te ontwikkelen. omdat kanker een complexe en gepersonaliseerde ziekte is, spitst veel onderzoek zich toe op aspecten van het kankerproces die voor heel wat patiënten gemeenschappelijk zijn. klassieke behandelingen zoals radio- en chemotherapie richten zich op de uitzonderlijk snelle celdeling. in een tumor zijn echter niet alleen kankercellen aanwezig, maar ook macrofagen. hun rol is tot nu toe onderschat.

De vergeten helft van de tumor: macrofagen en tumorgroei

Jo A. van Ginderachter

Kanker, het woord alleen al bezorgt de meeste mensen huiveringen. Op een zekere leeftijd is bijna iedereen ooit wel eens in de naaste omgeving met de ziekte geconfronteerd. De statistieken spreken dan ook boekdelen: in 2008 waren er wereldwijd 12,4 miljoen nieuwe kankerdiagnoses en 7,6 miljoen kankergerelateerde sterfgevallen. Dergelijke cijfers roepen onbegrip op bij de bevolking. Waarom slaagt de moderne geneeskunde erin om gevaarlijke infectieziekten nagenoeg onder controle te krijgen (althans in de westerse wereld) met behulp van een eenvoudig vaccinspuitje of een antibioticapilletje, maar blijft kanker nog vaak ongeneeslijk? Waarom kan de huidige technologie sondes naar allerlei uithoeken van het heelal sturen, maar overlijden dagelijks mensen aan een ziekte die al sinds mensenheugnis gekend is? Die vragen illustreren de complexiteit van kanker als ziekte. Kanker is immers een verzamelnaam voor tal van verschillende ziektes met in hoofdzaak één gemeenschappelijk kenmerk: de transformatie van een normale, gezonde cel tot een kwaadaardige (getransformeerde) kankercel, die zich ongelimiteerd kan vermenigvuldigen.

Dergelijke ongebreidelde celdeling leidt tot een accumulatie van een massa kankercellen, wat zich kan uiten onder de vorm van een tumor of kankergezwel. In dat geval spreekt men van vaste tumoren. Zolang de tumor lokaal in het weefsel zit ingekapseld, vormt die geen groot probleem, in zoverre de chirurg in staat is het gezwel te verwijderen. Als de kankercellen echter het weefsel verder binnendringen of invaderen, wordt de ziekte minder gemakkelijk te controleren. Of erger, als kankercellen de bloedbaan of het lymfevatenstelsel binnendringen (de zogenaamde intravasatie), kunnen ze worden getransporteerd naar andere plekken in het lichaam, waar ze de circulatie opnieuw verlaten (extravasatie) en nieuwe tumoren kunnen vormen. Dit zijn de uitzaaiingen of metastasen, die uiteindelijk vaak verantwoordelijk zijn voor de sterfte. De complexiteit van kankerbehandelingen begint bij het feit dat patiënten zich bij de arts aanbieden tijdens verschillende fasen van de ziekte, wat natuurlijk telkens een andere therapeutische aanpak vereist. Net zoals levercellen qua functie sterk verschillen van zenuwcellen of borstweefselcellen, zullen ook de kankercellen die zijn afgeleid van die verschillende celtypes, sterk van elkaar verschillen. Reken daar bovenop dat ieder individu genetisch uniek is, waardoor de lever- of borstkankercellen van de ene patiënt enigszins zullen verschillen van die van de andere patiënt, en het wordt duidelijk dat kanker een zeer gepersonaliseerde ziekte is.

De implicatie van dit alles is dat potentiële kankertherapieën zich moeten richten op aspecten van het kankerproces die gemeenschappelijk zijn in een belangrijk deel van de patiëntenpopulatie. Ze moeten als het ware zoeken naar de achilleshiel van kanker. Tot voor kort werden de grootste onderzoeksinspanningen gericht op het ontrafelen van de genetische wijzigingen die kankercellen ondergingen. Voorbeelden zijn wijzigingen of mutaties in genen die onder normale omstandigheden de celdelingscyclus en andere aspecten van een cel onder controle houden – de zogenaamde tumorsuppressorgenen – maar die in een kankercel niet meer optimaal functioneren. Er zijn ook mutaties die de activiteit van genen die de celdeling bevorderen, juist stimuleren: de zogenaamde oncogenen. De uitzonderlijk snelle celdeling wordt overigens vaak geponeerd als één van de voornaamste ‘achilleshiel’-kenmerken van kankercellen. Klassieke kankertherapieën, zoals radiotherapie of bestraling en tal van vormen van chemotherapie, richten zich dan ook op de snelst delende cellen, in casu de kankercellen. Recente inzichten werpen echter een nieuw licht op de werkingsmechanismen van radio- en chemotherapie. In preklinische proefdiermodellen werd vastgesteld dat de optimale werking van die behandelingen, waarvan men dacht dat ze een rechtstreekse antitumorale impact hadden op de kankercel, een normaal functionerend immuun- of afweersysteem vereist. Dit impliceert dan weer dat cellen van het immuunsysteem, die potentieel kankercellen kunnen herkennen en uitschakelen, aanwezig moeten zijn in de tumor. Met andere woorden, tumoren zijn niet opgebouwd uit een homogene massa kankercellen. Ze moeten eerder worden beschouwd als een volwaardig orgaan waarin er een co-existentie en een interactie is tussen kankercellen en normale, niet-getransformeerde cellen, vaak cellen van het immuunsysteem. Zo kan men in tumoren ook macrofagen terugvinden, in deze context bekend als ‘tumorgeassocieerde macrofagen’ of kortweg TAM.

Macrofagen – van het Griekse makros dat ‘groot’ betekent en phagein dat ‘eten’ betekent – zijn het best gekend als cellen die zorgen voor de opname en vernietiging van micro-organismen (vandaar ‘grooteters’) en zo ons lichaam beschermen tegen infectieuze ziektes. Door herkenning en opname van de pathogenen raken macrofagen geactiveerd: ze ondergaan een aantal tijdelijke wijzigingen waardoor ze allerlei toxische componenten en boodschappermolecules (cytokines) gaan uitscheiden. De uitscheiding van al die componenten initieert een cascade aan gebeurtenissen, zoals de aantrekking van andere cellen van het immuunsysteem naar de plaats van infectie, die gekend staat onder de noemer ‘ontsteking’ of ‘inflammatie’. Hoewel een tijdelijke ontstekingsreactie een essentieel onderdeel vormt van onze bescherming tegen infecties, mag een dergelijke situatie niet te lang aanslepen. Een falen van het uitschakelen van de ontstekingsreactie leidt immers tot chronische inflammatoire aandoeningen. Een paar voorbeelden zijn de ziekte van Crohn en colitis (chronische ontsteking van de darm), chronische ontsteking van het maagslijmvlies (gastritis) ten gevolge van infectie met de bacterie Helicobacter pylori, en chronische ontsteking van de lever (hepatitis) ten gevolge van een infectie met het hepatitisvirus. Opmerkelijk hierbij is dat elk van die aandoeningen op lange termijn een verhoogd risico op tumorvorming in het desbetreffende orgaan inhoudt. Geschat wordt dat ongeveer twintig procent van alle kankers ontstaan zijn ten gevolge van een chronische ontsteking. Onderzoek tijdens de voorbije jaren duidde de macrofaag aan als centrale speler in dergelijke inflammatie-geassocieerde tumorvorming of carcinogenese. Hoofdreden hiervoor is de aanmaak van de eerder vermelde inflammatoire cytokines, die signalen teweegbrengen in normale weefselcellen en ze zo in een toestand van pre-kankercel brengen. Bovendien kan de continue productie van toxische molecules door inflammatoire macrofagen uiteindelijk onomkeerbare schade aanbrengen in het genetische materiaal van de normale weefselcellen, wat op zijn beurt bijdraagt tot carcinogenese. Algemeen kan men dus stellen dat de nuttige functie van macrofagen, met name bescherming tegen infecties, een sinistere kant heeft die bijdraagt tot het ontstaan van kanker.

De nuttige functie van macrofagen, met name de bescherming tegen infecties, heeft een sinistere kant die bijdraagt tot het ontstaan van kanker

Hiermee is het verhaal van de link tussen macrofagen en kanker echter nog lang niet ten einde. Macrofagen zijn immers sterk veranderlijke cellen, die zich uitermate snel aanpassen aan een gewijzigde micro-omgeving en bijgevolg zeer uiteenlopende functies kunnen vervullen. Na het opruimen van een infectie blijven in de wonde vaak massale hoeveelheden dode cellen en allerhande afvalmateriaal achter, zoals afbraakproducten van bindweefsel. Macrofagen, in hun hoedanigheid van grooteters, zullen ook dit materiaal in zich opnemen en zijn dus heel belangrijk voor het verdere herstel van het weefsel en de genezing van de wonde. Een continue herschikking van weefsels is overigens ook een typisch fenomeen tijdens de vorming en de groei van het embryo (embryogenese), en ook tijdens dit proces spelen macrofagen een cruciale rol. Dergelijke ‘trofische’ of weefselvoedende macrofagen gedragen zich echter diametraal tegengesteld aan de inflammatoire pathogeen-gestimuleerde macrofagen, in die zin dat die cellen alles in het werk zullen stellen om inflammatie en verdere weefselafbraak te onderdrukken. Dit type macrofaag maakt grote hoeveelheden bindweefselcomponenten aan, die zorgen voor een opbouw van het weefsel. Bovendien zorgen trofische macrofagen ook voor de vorming van nieuwe bloedvaten die het nieuwe weefsel van voedingsstoffen en zuurstof zullen voorzien. Dit proces wordt angiogenese genoemd. Tumoren, die kunnen worden beschouwd als organen in opbouw en in constante reorganisatie, of ook als ‘wonden die nooit helen’, kunnen de eigenschappen van dergelijke trofische macrofagen dan ook goed gebruiken. De aanmaak van nieuwe bloedvaten bijvoorbeeld is een essentiële vereiste voor tumoren om te kunnen groeien, aangezien de zich sterk vermenigvuldigende kankercellen zeer snel zuurstof en voedingsstoffen verbruiken.

Trofische macrofagen zorgen ook voor de vorming van nieuwe bloedvaten die het nieuwe tumorweefsel van voedingsstoffen en zuurstof voorzien

Het hoeft dan ook niet te verbazen dat in ongeveer tachtig procent van de epidemiologische studies bij patiënten met verschillende types tumoren, een significante correlatie bestaat tussen een hoge aanwezigheid van TAM in de tumor en een slechte prognose voor de patiënt. Dergelijke data zijn vooral overtuigend in het geval van borstkanker, eierstokkanker en Hodgkins lymfoma. In dit laatste type kanker is de aanwezigheid van TAM zelfs de beste onafhankelijke prognostische factor die tot dusver gerapporteerd werd. Concreet betekent dit dat de arts alleen aan de hand van een densiteitsbepaling van TAM al een eerste idee kan krijgen van het verdere verloop van de ziekte. Die klinische studies zijn echter louter correlatief, en geven geen informatie over de achterliggende mechanismen. Het moleculaire mechanisme achter de TAM-gestimuleerde tumorgroei is moeilijk te achterhalen in de mens, aangezien er natuurlijk niet kan worden geëxperimenteerd met patiënten. Daarom is veel van de huidige kennis over TAM bepaald in proefdiermodellen die de menselijke situatie zo getrouw mogelijk proberen na te bootsen.

Meerdere kenmerken van TAM, naast de eerder vermelde angiogene functie, kunnen bijdragen tot hun tumorbevorderende activiteit. Zo werd in modellen van borstkanker aangetoond dat TAM nodig zijn voor de migratie van kankercellen en bijgevolg voor hun invasie in het naburige weefsel. Ze zijn als het ware de sleutels die de poort openen voor het uitbreken van de kankercellen. Mechanistisch kan dit worden verklaard door een wederzijdse interactie tussen kankercel en macrofaag. De borstkankercellen scheiden een eiwit uit dat CSF-1 of M-CSF (Colony Stimulating Factor-1 of Macrophage-Colony Stimulating Factor) wordt genoemd en dat een zeer belangrijke stimulator is van macrofagen. In reactie op die stimulans produceren macrofagen dan weer EGF (Epidermal Growth Factor), dat op zijn beurt een migratorische capaciteit – beweging dus – induceert in de kankercellen. Opdat kankercellen zich zouden kunnen verplaatsen, dient er echter aan twee voorwaarden te worden voldaan. Enerzijds moet plaats worden vrijgemaakt zodat de grote kankercel kan bewegen, en anderzijds moeten kankercellen structuren of vezels vinden die als houvast dienen voor hun voortbeweging. Typisch gaat het hier om vezels die bestaan uit de bindweefselcomponent collageen en die kunnen precies worden aangemaakt door macrofagen. Bovendien produceren macrofagen grote hoeveelheden proteolytische enzymes, dit zijn eiwitten die andere eiwitten kunnen afbreken, waardoor veel van de obstakels op de weg van de kankercel opgeruimd worden. Daar komt nog eens bij dat macrofagen in de tumor vaak terug te vinden zijn in de buurt van bloedvaten, zodat kankercellen bij voorkeur naar die bloedvaten migreren, de bloedvaten binnendringen en als dusdanig uitzaaiingen zullen veroorzaken. Ten slotte dient ook nog te worden vermeld dat kankercellen te allen tijde kunnen worden geconfronteerd met cellen van het immuunsysteem die zullen trachten de kankercel te vernietigen. Ook hier springt de macrofaag de kankercel echter te hulp, door de dodelijke functie van die immuuncellen lam te leggen. TAM zijn in feite de ideale ‘partners in crime’ voor de kankercel.

En toch, zoals bij de meeste vraagstukken in de biologie, is niet altijd alles eenduidig. De correlatie tussen de densiteit van TAM en een slechte prognose geldt ‘slechts’ in tachtig procent van de tumortypes. Dit betekent dat er voor twintig procent van de onderzochte kankers geen associatie is, of dat TAM zelfs eerder een gunstige prognose voorspellen. Dit laatste blijkt onder andere het geval te zijn voor darmkanker. De vraag is dan ook wat de achterliggende redenen zijn voor de discrepantie tussen de rol van TAM in verschillende types van tumoren. Hiermee komen we op het terrein van een ‘hot topic’ in het huidige onderzoek naar TAM, namelijk het bestaan van verschillende TAM-populaties of TAM-heterogeniteit. Als ze op de juiste manier worden geactiveerd, kunnen macrofagen immers ook kankercellen doden via de productie van allerlei toxische molecules. In die zin lijken dergelijke ‘cytotoxische’ macrofagen sterk op de cellen die gestimuleerd worden door micro-organismen. Het is met andere woorden best mogelijk dat antitumorale cytotoxische macrofagen overheersen in het ene tumortype, terwijl eerder protumorale macrofagen domineren in andere tumortypes. De huidige kennis levert al aanwijzingen dat meerdere TAM-populaties samen kunnen bestaan in één en dezelfde tumor, weliswaar in verschillende subregio’s van die tumor en dat hun onderlinge verhouding kan worden gewijzigd in reactie op therapie. Het lijkt dan ook waarschijnlijk dat de aanwezigheid van verschillende omgevingssignalen in verschillende tumortypes in sterke mate bepaalt of de balans overhelt naar een protumorale, dan wel een antitumorale functie van TAM.

Als ze op de juiste manier worden geactiveerd, kunnen macrofagen ook kankercellen doden via de productie van allerlei toxische molecules

Eén van die potentiële omgevingsfactoren met een sterke impact op de functie van macrofagen is de beschikbaarheid van zuurstof. Sommige regio’s in de tumor zijn armer aan bloedvaten en bijgevolg ook aan zuurstof, wat leidt tot een toestand van lage zuurstofspanning of hypoxie. In reactie op hypoxie wordt een aanpassingsmechanisme aangeschakeld in de macrofaag, waardoor die cellen sterk angiogeen worden. De aanmaak van nieuwe bloedvaten is immers de beste remedie tegen hypoxie, maar is ook sterk in het voordeel van de tumor. Hypoxische macrofagen zijn over het algemeen dan ook sterk protumoraal. De verdere identificatie van bijkomende TAM-regulerende signalen vormt momenteel het onderwerp van intensief onderzoek. Dergelijke kennis zou ons in staat stellen om op een gerichte manier een protumorale TAM om te scholen naar een antitumorale TAM.

Door de jarenlange overheersing van het onderzoek naar de kankercel zelf is men vergeten dat tumoren ook geïnfiltreerd worden door normale lichaamseigen cellen, waarbij de macrofaag vaak overheerst. Die ‘vergeten helft van de tumor’ blijkt nu minstens even belangrijk te zijn voor het bepalen van tumorgroei en metastase als de eigenschappen van de kankercel. De karakteristieken van TAM zouden in de toekomst dan ook kunnen fungeren als biomerkers voor diagnose en prognose, en als therapeutisch doelwit. Om dit te kunnen verwezenlijken moeten duidelijke signaturen worden opgemaakt van wat nu juist een protumorale of een antitumorale macrofaag is. Dergelijke TAM-signaturen zouden kunnen worden geïncorporeerd in vroege diagnostische en prognostische tests. Voorts dienen ook de moleculaire mechanismen waarmee TAM tumorprogressie kunnen bevorderen verder te worden ontrafeld. Dit kan leiden tot de ontdekking van belangrijke pathways die een impact hebben op het verloop van de ziekte en die dan ook therapeutisch zouden kunnen worden benaderd. TAM-gerichte therapie zou dan ook tot de mogelijkheden behoren en zou kunnen worden gecombineerd met reeds bestaande therapieën om het effect voor de patiënt te maximaliseren, meer dan waarschijnlijk in combinatie met andere benaderingen. Zo is de tumorgeassocieerde macrofaag geëvolueerd van een nagenoeg vergeten en over het hoofd gezien fenomeen tot een veelbelovende piste voor toekomstige therapieën.

Christiana Ruhrberg en Michele De Palma, ‘A Double Agent in Cancer. Deciphering Macrophage Roles in Human Tumors’, in: Nature Medicine, 2010, 16, 8.

Jo A. van Ginderachter is als immunoloog verbonden aan de VIB-Vrije Universiteit Brussel.