dat x en y samen de geslachtshormonen van de man vormen en x en x die van de vrouw is sinds het begin van de twintigste eeuw goed bekend. ook hoe zij de complexe geslachtsontwikkeling van de mens sturen, weten wij. storingen hierin hebben vaak ernstige gevolgen. bovendien zijn er ingrijpende genetische aandoeningen bekend die door de geslachtshormonen aan het nageslacht worden doorgegeven. het gegeven dat mannen één x-chromosoom bezitten en vrouwen twee heeft verreikende consequenties.

De vrouw als biologische mozaïek

Wiel Hoekstra

In het genetisch instituut uit mijn studententijd had men de chromosomen van een man op artistieke, maar wetenschappelijk verantwoorde wijze afgebeeld op een van de wanden. Zesenveertig staafvormige figuren, paarsgewijs geordend en fraai gespreid over het oppervlak, sprongen in het oog. Alle afgebeelde paren, met één nadrukkelijke uitzondering, waren homogeen van aard. Het uitzonderlijke paar viel op doordat een van de partners ongeveer even groot was als alle andere figuren op de wand, maar de andere was veel kleiner. Als student leerden we dat de afgebeelde chromosomen in de biologische werkelijkheid microscopisch kleine structuren zijn die in de kern van al onze lichaamscellen voorkomen en met elkaar onze genetische informatie – in de vorm van DNA – herbergen. Het heterogene paar op de wand, zo leerden we ook, verbeeldt de geslachtschromosomen van de man. De grote staaf wordt X genoemd en het nietige staafje Y. Zouden op de wand de chromosomen van een vrouw zijn gepresenteerd dan had het heterogene XY-paar plaatsgemaakt voor een homoloog XX-paar, zijnde de geslachtschromosomen van de vrouw. Dat X en Y samen de geslachtschromosomen van de man vormen en het XX-paar die van de vrouw is sinds het begin van de twintigste eeuw goed bekend. Hoe XY en XX de geslachtsontwikkeling van de mens sturen is in grote lijnen ook bekend, maar zeker niet in alle details. Het bestuderen van de complexe geslachtsontwikkeling bij de mens is niet alleen wetenschappelijk uitdagend maar heeft ook een grote maatschappelijke betekenis. Storingen in de geslachtsontwikkeling hebben immers vaak ernstige gevolgen. Bovendien zijn er ingrijpende genetische aandoeningen bekend die door geslachtschromosomen aan het nageslacht worden doorgegeven.

Tot zes weken is het embryo geslachtsneutraal, pas daarna ontwikkelen XX- en XY-embryo’s zich op een verschillende wijze

Aan de basis van de ontwikkeling van de mens staan de zaadcel en de (rijpe) eicel. Als het gaat om hun chromosomen wijken die cellen af van alle andere lichaamcellen. Zij bezitten geen chromosoomparen maar enkelvoudige chromosomen, doordat de gepaarde chromosomen bij de vorming van de zaad- of eicel uit elkaar zijn getrokken. Het aantal chromosomen in de zaad- en eicel is dus teruggebracht tot drieëntwintig. Bij de zaadcel heeft dat tot gevolg dat er voor wat betreft de geslachtschromosomen twee mogelijkheden zijn: de zaadcel heeft óf een X-chromosoom óf een Y-chromosoom. De eicel die bij de eisprong vrijkomt daarentegen heeft altijd een X-chromosoom. Bij de bevruchting waarbij een zaadcel zijn chromosomen in de eicel brengt, ontstaan weer chromosoomparen. Voor de geslachtschromosomen zijn er dan twee mogelijkheden: de bevruchte eicel is XY als de zaadcel een Y binnenbrengt of XX als de zaadcel een X-chromosoom met zich meevoert. De teerling voor de geslachtsontwikkeling, met a priori evenveel kansen op een jongen als op een meisje, wordt dus al bij de conceptie geworpen. In de eerste stadia van de ontwikkeling van het embryo is daarvan echter nog niets te merken. Tot zes weken of daaromtrent is het embryo geslachtsneutraal, pas daarna ontwikkelen XX- en XY-embryo’s zich op een verschillende wijze. In het XY-embryo laat vanaf dat moment het kleine Y-chromosoom zich nadrukkelijk gelden. Op dat Y-chromosoom bevindt zich een informatiegebied dat SRY (sex-determining region of the Y-chromosome) wordt genoemd. Als het DNA in dat gebied tot expressie komt, wordt er een eiwit gemaakt dat een aantal processen die relevant zijn voor de geslachtsontwikkeling van de man aan- of uitschakelt. Dat alles leidt tot de vorming van specifieke hormonen en organen zoals testikels, penis en scrotum, maar ook tot afbraak van structuren die zich in een XX-embryo verder zouden ontwikkelen tot specifiek vrouwelijke organen.

De ontwikkeling van de man wordt dus zeer nadrukkelijk bepaald door het SRY-gebied, dat door genetici (treffend in de dubbele zin van het woord) als ‘master gene’ wordt geduid. De ontwikkeling van een XX-embryo tot vrouw wordt, voor zover nu bekend, niet door zo’n actieve ingreep als bij het XY-embryo gestuurd en wordt daarom wel als passief (by default) beschreven. Het Y-chromosoom had in zijn oervorm, zo weten we uit evolutionaire studies, nog grote overeenkomsten met het X-chromosoom. Nu heeft het echter nagenoeg geen verwantschap meer met het X-chromosoom en is door prijsgeven van grote delen vrijwel geheel teruggebracht tot één functie, namelijk het in mannelijke richting sturen van de ontwikkeling van een embryo. Er wordt wel gespeculeerd dat het Y-chromosoom inmiddels zo klein is dat het bij een verdere aantasting verloren zou gaan. Het (lonkende) perspectief van een wereld zonder mannen?

Bij chromosoomparen, zoals ook het XX-paar, zijn de partners niet alleen morfologisch verwant, maar de talrijke functies – vaak meer dan duizend – waar ze voor coderen zijn ook verwant. Dat betekent dat een afwijking in een van de coderende stukken (genen) op het ene chromosoom door de functionele tegenhanger op het andere chromosoom kan worden gecompenseerd (men spreekt daarover wel als ‘natuurlijke gentherapie’). Bij het XY-paar is zo’n compensatie door de (gegroeide) ongelijksoortigheid niet mogelijk. Dat maakt mannen genetisch gezien kwetsbaar. Illustratief daarvoor zijn bepaalde erfelijke aandoeningen die vrijwel uitsluitend bij mannen worden aangetroffen, zoals de bloederziekte en de ziekte van Duchenne om er slechts twee te noemen. Een eicel met een X-chromosoom waarin een afwijking is die de bloedstolling verstoort, kan bij de bevruchting worden gekoppeld met een gezond X-chromosoom uit de zaadcel. Het meisje dat uit die vrucht voortkomt, zal door de compensatie van het gezonde X-chromosoom gezond zijn. Het draagt echter nog steeds het afwijkende X-chromosoom met zich mee en kan dat doorgeven aan haar kinderen. We spreken in dat geval van dragerschap voor een erfelijke aandoening. Wordt het afwijkende X-chromosoom bij de bevruchting echter samengebracht met een Y-chromosoom dan is er geen compensatie en zal een jongen met de bloederziekte (hemofilie) worden geboren. Bij de ziekte van Duchenne, die bij één op de 3 500 mannen voorkomt, is door een afwijking in het X-chromosoom sprake van spierzwaktes die zich progressief met fatale gevolgen ontwikkelen.

Er is in ieder geval sprake van een onbalans tussen man en vrouw wat betreft de genproducten die door het X-chromosoom worden gecodeerd

Het gegeven dat mannen één X-chromosoom bezitten en vrouwen daarentegen twéé heeft verreikende consequenties. Twee X-chromosomen in de lichaamscellen van de vrouw versus één bij die van de man betekent in principe dat er tweemaal zoveel X-genproducten in de lichaamscellen van vrouwen kunnen worden gemaakt dan in die van mannen. Als dat gebeurt, dan impliceert dat een overdaad aan bepaalde genproducten bij de vrouw of, zo u wil, een ondermaat bij de man. Er is dan in ieder geval sprake van een onbalans tussen man en vrouw wat betreft de genproducten die door het X-chromosoom worden gecodeerd. Waar een onbalans in genproducten door een variabel chromosoomaantal toe kan leiden, weten we bijvoorbeeld van kinderen met het syndroom van Down. Die kinderen hebben van een bepaald chromosoom (met het prozaïsche nummer 21) drie kopieën in plaats van twee. De grotere aanmaak van genproducten ten opzichte van een individu met twee kopieën van chromosoom 21 leidt tot ontwikkelingstoornissen, waarvan geestelijke retardatie er één is. Dat er tussen vrouwen en mannen een onbalans voor wat betreft X-gecodeerde producten zou ontstaan, wordt bij de mens en andere zoogdieren verhinderd door in de lichaamscellen van vrouwen slechts één van de twee X-chromosomen mee te laten doen aan genproductie en het andere daarvoor uit te schakelen.

In 1961 heeft dr. Mary Lyon, een getalenteerde Engelse onderzoekster die genetisch onderzoek met muizen doet en nog steeds actief is, het verschijnsel van de uitschakeling van een X-chromosoom ontdekt en onderzocht. Sommige muizen in haar laboratorium hadden een lapjesvacht, naast sommige stukjes met de vachtkleur van de vadermuis vertoonden andere stukken de kleur van de moeder. Lyon wist dat de vachtkleur van muizen bepaald werd door een op het X-chromosoom gelegen gen en postuleerde dat vroeg in de ontwikkeling van de vrouwelijke muis in sommige lichaamcellen het X-chromosoom van vaderszijde voor genproductie werd uitgeschakeld en in andere daarentegen dat van moederszijde. Dat uitschakelen geschiedt volstrekt willekeurig: in de ene cel wordt het X-chromosoom dat van de vader kwam uitgeschakeld, in een andere cel wordt dat van de moeder geërfd. Maar als de keuze in een bepaalde cel eenmaal is gemaakt, dan zullen alle nakomelingen van die cel bij die keuze blijven. Aangezien het X-chromosoom dat een dochter krijgt van de vader genetisch niet in detail identiek is aan dat wat ze van moederszijde ontvangt, is de directe consequentie dat er in de weefselcellen van een en dezelfde vrouw sprake is van genetische diversiteit. Dat verschijnsel leidt tot ‘mozaïek-’ of ‘patchwork’weefsels bij muizen en kan dus de lapjesvacht van muizen verklaren. De X-uitschakeling, ook wel het Lyonfenomeen genoemd om de onderzoekster te eren, verklaart dus hoe de balans kan worden hersteld. De voor de vrouw voordelige XX-compensatie treedt dus niet op in één cel maar in celweefsels door coöperatie van cellen. Het Lyonfenomeen beperkt zich niet tot de muis. We kennen allemaal de lapjeskat, ook daar een patchwork-vachtpatroon als gevolg van het variabel uitschakelen van één van de X-chromosomen. Het verschijnsel treedt, zo weten we nu, op bij alle zoogdieren en dus ook bij de mens. Het onderzoek van Lyon verklaarde ook een observatie die de onderzoeker Murray Barr al in 1949 had gedaan. Uitsluitend bij vrouwtjesdieren zag hij in bepaalde stadia van de celontwikkeling in de nabijheid van de celkern een bolvormig lichaampje dat met bepaalde kleurstoffen kleurde als chromosomen. Die Barrlichamen, zoals ze later werden genoemd, representeren in feite het in vrouwtjesdieren uitgeschakelde X-chromosoom, dat zich als was het een egel heeft opgerold en daarmee wordt afgesloten voor de wereld van de genexpressie om zich heen.

We kennen allemaal de lapjeskat: een patchwork-vachtpatroon als gevolg van het variabel uitschakelen van één van de X-chromosomen

Het hebben van een XX-chromosoompaar is helaas niet in alle opzichten voordelig. Als het complexe proces van het uitschakelen van een X-chromosoom, dat vroeg in de ontwikkeling plaatsvindt, niet goed gaat dan hebben embryo’s te veel aan X-gecodeerde genproducten. Zo’n vrucht is waarschijnlijk in een heel vroeg stadium voorwerp van een spontane abortus. Volgens de onderzoekster Barbara Migeon, die recent een boek getiteld Females Are Mosaics heeft gepubliceerd dat geheel gewijd is aan het uitschakelen van X-chromosomen, ligt daar een van de oorzaken voor het feit dat er iets meer jongetjes worden geboren dan meisjes, hoewel de kansen onmiddellijk na de bevruchting gelijk zijn. Er is nog een ander aspect waardoor meisjes van hun mozaïek karakteristiek een nadeel kunnen ondervinden. Het komt voor dat een actief X-chromosoom met een ernstige genafwijking niet volledig wordt gecompenseerd door weefselcellen met een actief ongestoord X-chromosoom. De vrucht is dan nog wel levensvatbaar maar het meisje dat ter wereld komt heeft vaak min of meer ernstige gezondheidsproblemen. Ook gaat de auteur, binnen het kader van de mozaïekstructuur in op het feit dat vrouwen over het algemeen vaker aan auto-immuunziekten lijden dan mannen. Ze speculeert dat als in sommige weefsels cellen geëxposeerd worden die nadrukkelijk door het X-chromosoom van de vader zijn getoonzet, dit in het lichaam van de vrouw kan voeren tot ongewenste prikkeling van het afweersysteem dat zulke cellen als ‘niet eigen’ herkent. De basis derhalve voor een auto-immuunziekte. Speculaties, waar de behoedzame Migeon zich niet aan te buiten gaat, betreffen de vraag of de mozaïekkarakteristiek van vrouwen invloed heeft op het gedrag van vrouwen. Op het X-chromosoom liggen meer dan duizend genen en sommigen daarvan hebben misschien ook invloed op het gedrag. Maar het gedrag van mensen wordt mede bepaald door cultuur en opvoeding. Wie op grond van het Lyonfenomeen een verklaring denkt te hebben voor (vermeend) wispelturig gedrag van de vrouw, is in meer dan één opzicht naïef. Buiten de zoogdieren zijn er diersoorten die een geheel eigen oplossing hebben gevonden voor het X-gendosisprobleem. Bij vliegen wordt een balans gevonden doordat het X-chromosoom van het mannetje zich uitslooft en een dubbele activiteit aan de dag gaat leggen. Bij wormen daarentegen bestaat de oplossing erin dat in het vrouwtje elk X-chromosoom in de cel op halve kracht werkt. In de natuur wordt kennelijk voor bepaalde problemen een variëteit aan oplossingen ‘bedacht’. Evolutie bedient zich vaak van lapwerk.

Waarom zou Barabara Migeon in 2007 een boek wijden aan een verschijnsel dat al in 1961 is beschreven en al een plaats heeft gekregen in de leerboeken? Belangrijk is in dit verband dat Females are Mosaics het eerste boek is waarin het verschijnsel in al zijn facetten en geheel up to date wordt behandeld. Belangrijker voor de auteur is echter dat haar boek kan bijdragen om clinici en genetische adviseurs meer bewust te maken van de consequenties van het mozaïekfenomeen bij vrouwen. Dit ook omdat in de komende jaren door DNA-onderzoek gedetailleerde kennis over de genen op het X-chromosoom zal worden verkregen. Ze wil de ogen van de lezer wijd openen voor nog onvermoede mozaïekeffecten. Haar boek is zo geschreven dat mensen zonder gedegen biologische kennis er een zware kluif aan zullen hebben. Wie als niet-bioloog over het fascinerende X-chromosoom meer wil weten, doet er goed aan het zeer toegankelijke boek van David Bainbridge, getiteld The X in the sex (2003) met als prikkelende ondertitel How the X Chromosome Controls Our Lives, te lezen.

Barbara R. Migeon, Females Are Mosaics. X Inactivation and Sex Differences in Disease (Oxford: Oxford University Press 2007).

Wiel Hoekstra is als microbioloog verbonden aan de Universiteit Utrecht.