de discussie over de onafhankelijkheid tussen mutatie en selectie heeft bij evolutiebiologen al heel wat stof doen oplaaien. met hun experiment over virusresistentie in 1943 leken salvador luria en max delbrück de neodarwiniaanse evolutietheorie te bevestigen: evolutie is het gevolg van geheel toevallige veranderingen in het dna. recente tendensen in de genetica suggereren echter dat levende wezens bepaalde mechanismen hebben om genetische verandering te beïnvloeden.
Evolutie van een leer: van Lamarck over Darwin naar Weismann – en terug?
In 1943 voerden Salvador Luria en Max Delbrück aan het befaamde Cold Spring Harbor Laboratory een geniaal eenvoudig genetisch experiment uit. Sinds 1940 hadden beide mannen zich toegelegd op de studie van bacteriofagen, een speciaal soort virussen dat bacteriën infecteert. Ze hadden gemerkt dat sommige bacteriën resistent zijn tegen de virussen en dat die resistentie een erfbare, genetische eigenschap is. Nakomelingen van resistente bacteriën waren dus ook bestendig tegen infectie met het virus. Wat veroorzaakte die resistentie? Ontwikkelden sommige cellen in de grote populatie bacteriën resistentie na aanraking met het virus? Of waren er al resistente bacteriën aanwezig in de populatie nog voor de cellen in aanraking kwamen met het virus? Om dit te testen maakten de onderzoekers een groot aantal onafhankelijke bacteriële culturen die ze telkens infecteerden met bacteriofagen. Na de nodige incubatietijd werden de overlevende bacteriecellen geteld. Als er inderdaad een biologisch mechanisme was dat resistentie genereert als respons op een infectie, dan kon worden verwacht dat het aantal overlevende cellen vrij constant is tussen de verschillende culturen en een zogenaamde ‘poissondistributie’ volgt. Als resistentie echter het gevolg is van toevallige genetische veranderingen die optreden tijdens de vermenigvuldiging van de bacteriën nog voor ze in aanraking komen met het virus, dan zal het aantal overlevende cellen sterk verschillen tussen de verschillende populaties van bacteriën, afhankelijk van wanneer de eerste resistente mutant opduikt in de populatie. Voor het resultaat van dit experiment kregen Luria en Delbrück niet alleen een Nobelprijs, het bevestigde ook voorgoed onze hedendaagse ‘neodarwiniaanse’ evolutietheorie. Of toch niet?
Giraffen hebben een lange nek omdat ze die generatie na generatie uitrekten om bij de hoogste blaadjes te geraken
In 1859 publiceerde Charles Darwin On the Origin of Species. Evolutie is het gevolg van twee principes: variatie en selectie. Alle levende wezens verschillen lichtjes van elkaar en van hun ouders (variatie). Dit impliceert dat sommige individuen beter aangepast zijn aan de steeds veranderlijke condities van het leven. Die meer ‘fitte’ organismen produceren meer nakomelingen, waardoor de eigenschappen die hun ouders fitter maakten, worden doorgegeven aan het nageslacht en op termijn de hele populatie veroveren (selectie). Darwins grote verdienste is dat hij variatie en selectie uit elkaar haalt en zo impliciet ook inbouwt dat niet alle variatie nuttig is, maar dat de nuttige effecten pas later worden geselecteerd. Daarenboven impliceerde de theorie ook dat de mens afstamde van de dieren – wat regelrecht inging tegen de gangbare religieuze principes. Die twee vaststellingen maakten de theorie zo controversieel.
Darwin stelde expliciet dat de erfbare variatie niet helemaal toevallig tot stand komt, maar kan worden beïnvloed door omgevingsfactoren. Zo achtte Darwin, die Lamarcks werk bewonderde, het wel degelijk mogelijk dat evolutie niet geheel ongestuurd was. Lamarcks theorie werd pas echt in vraag gesteld op het eind van de negentiende eeuw door de Duitse bioloog August Weismann. Die stelde vast dat de ‘voortplantingscellen’ (kiemplasma, de cellen waaruit eicellen en zaadcellen zich ontwikkelen) zich al heel vroeg tijdens de ontwikkeling van een embryo afzonderen van de rest van de lichaamscellen (de ‘somatische’ cellen). Hij concludeerde dat het onmogelijk is dat de interactie van de omgeving met het lichaam enige invloed kan hebben op de erfbare eigenschappen die in het kiemplasma juist worden afgeschermd van de omgeving. Het is genoegzaam bekend dat Weismann zijn theorie kracht bijzette door bij opeenvolgende generaties van muizen telkens de staart af te hakken. Ondanks die herhaalde verminking hadden de nakomelingen telkens opnieuw een volledig normale staart. Zowel zijn theorie als experimenten werden snel betwist. Tegenstanders wezen erop dat een vrijwillige mutilatie niet kon worden vergeleken met een door de natuur gedreven voordeel. Bovendien waren er ook gegronde vragen over de strikte scheiding tussen de kiemcellen en de somatische cellen. Ondanks de kritiek werd Lamarcks theorie van de overerving van verworven eigenschappen algemeen vervangen door Weismanns absolute onafhankelijkheid tussen omgeving en verandering.
Laat ons nu terugkeren naar het experiment van Luria en Delbrück. Die stelden vast dat het aantal overlevende bacteriecellen sterk verschilde van populatie tot populatie. Verdere wiskundige analyse bevestigde dat tijdens elke celdeling een (zeer kleine) fractie bacteriën resistent wordt tegen de bacteriofagen nog voor ze ooit in aanraking kwam met die virussen. De gevolgen van die bedrieglijk eenvoudige vaststelling zijn verstrekkend: erfbare veranderingen zijn dus onafhankelijk van hun mogelijke nut. Of in de woorden van evolutiebiologen: variatie is onafhankelijk van selectie en levende wezens evolueren als gevolg van puur toevallige veranderingen. Darwiniaanse selectie doet dan de rest. Als de toevallige veranderingen toevallig een ‘positief’ effect hebben, zoals bijvoorbeeld resistentie tegen een virus dat later opduikt, dan zullen die enkelingen die drager zijn van de eigenschap, in staat zijn meer nakomelingen te verwekken dan niet-dragers. Zo kan die eigenschap de hele populatie veroveren. In het geval van de virusresistentie is dit proces nagenoeg onmiddellijk, gezien alle niet-dragers worden gedood. De selectieve druk voor de eigenschap is dus oneindig groot. Het proces kan ook meer geleidelijk verlopen, namelijk als de verandering een subtieler voordeel oplevert en de selectie gematigder is. Het werd duidelijk dat Lamarck fout was: er is geen verband tussen variatie en selectie, alles is puur toeval.
Elke verandering in de eigenschappen van een levend wezen is het gevolg van een verandering in de DNA-code
Kort na de vaststelling van Luria en Delbrück deed de moleculaire genetica haar intrede. Oswald Avery, Colin M. MacLeod en Maclyn McCarty toonden aan dat DNA de drager is van het erfelijke materiaal en alle informatie bevat om een levend wezen op te bouwen en te laten functioneren. Elke verandering in de eigenschappen van een levend wezen is het gevolg van een verandering in de DNA-code, een zogenaamde ‘mutatie’. Telkens als een organisme zich voortplant, wordt het DNA gekopieerd. Hierbij treden soms foutjes op en die mutaties zorgen ervoor dat elke nakomeling (lichtjes) verschilt van de ouders en van andere nakomelingen. Zo weten we nu dat de virusresistentie die Luria en Delbrück observeerden het gevolg is van mutaties in het DNA dat instaat voor de productie van een receptoreiwit aan het celoppervlak van de bacterie. Normaal gezien herkent het virus die receptor en raakt zo de cel binnen. Sommige mutaties zorgen er echter voor dat de receptor niet meer wordt herkend door het virus, waardoor de cellen niet kunnen worden geïnfecteerd. Gezien er tijdens elke celdeling foutjes optreden bij de kopiëring van het DNA, zullen er soms ook veranderingen zijn in het gen dat instaat voor de receptor, waardoor de bacterie en al haar nakomelingen resistent worden.
De nieuwe inzichten in de mathematische en moleculaire mechanismen van genetica werden al snel gekoppeld aan Darwins theorie van variatie en selectie en Weismanns onafhankelijkheid van beide processen. Zo ontstond de ‘Nieuwe Synthese’ of het ‘neodarwinisme’, een vrijwel algemeen aanvaarde overkoepelende theorie die stelt dat evolutie het gevolg is van geheel toevallige veranderingen in het DNA, die soms een selectief voordeel kunnen opleveren. Centrale pijler in de theorie is de onafhankelijkheid tussen mutatie en selectie. Mutaties zijn puur toevallig en worden niet beïnvloed door de heersende selectie (zoals bijvoorbeeld een virusinfectie). De Nieuwe Synthese betekende de finale doodsteek voor Lamarcks theorie. Tot John Cairns in 1988 een opzienbarend artikel publiceerde in Nature. Cairns, op dat moment hoogleraar aan Harvard, opperde dat de interpretatie van het experiment van Luria en Delbrück een fundamentele fout bevat. Gezien het virus de niet-resistente bacteriecellen onmiddellijk doodt, hebben de cellen gewoon geen kans om een eventueel mechanisme in werking te stellen dat ervoor zou zorgen dat er op een gerichte manier resistentie ontwikkeld wordt. Luria en Delbrück hadden wel bewezen dat mutaties kunnen optreden los van selectie, maar hun experiment sluit niet uit dat mutaties ook kunnen optreden als een gerichte reactie op selectie – als er tenminste genoeg tijd is om een reactie op stapel te zetten en de cellen niet onmiddellijk worden gedood.
Om zijn argument kracht bij te zetten voerde Cairns een experiment uit waarin de selectie niet onmiddellijk leidt tot de dood, maar een trager proces is dat de organismen de tijd geeft te reageren. Hij bestudeerde Escherichia coli-bacteriën die een mutatie hebben in een gen dat instaat voor het metabolisme van lactose, een soort suiker. Als die bacteriën gekweekt worden in een medium dat alleen lactose bevat, zullen de cellen langzaam maar zeker verhongeren, tenzij ze in die tijd een tweede mutatie krijgen die hen toelaat om weer lactose te metaboliseren. Cairns stelde vast dat het aantal bacteriën dat zo’n tweede mutatie krijgt tijdens de uithongering veel groter is dan kan worden verwacht op basis van de frequentie waarmee toevallige mutaties voorkomen in het DNA. Dus lijkt het erop dat de verhongerende bacteriën op één of andere manier ‘weten’ dat ze een mutatie nodig hebben in het gen dat instaat voor lactosemetabolisme en dat één of ander cryptisch mechanisme de cellen toelaat om zulke mutaties te genereren. Dit impliceert dat evolutie niet het stuurloze, toevallige proces is dat de neodarwinisten propageerden. Een centrale steunpilaar van de moderne evolutietheorie werd in één klap omgemaaid en de genetische wereld daverde als nooit tevoren. Hoewel later werd aangetoond dat Cairns’ experiment belangrijke gaten vertoonde, kon niemand nog met zekerheid stellen dat variatie en selectie echt onafhankelijk zijn van elkaar. Sterker nog, de meest recente tendensen in de genetica leveren steeds meer aanwijzingen dat levende wezens bepaalde mechanismen hebben om genetische verandering te beïnvloeden.
Wat gebeurt er dan werkelijk? Het is belangrijk om vooraf op te merken dat mutaties niet altijd positief zijn voor het organisme, zoals Darwin reeds voorspelde. Meer nog, positieve mutaties zijn erg zeldzaam en de overgrote meerderheid van de wijzigingen in het DNA heeft een negatief of een neutraal effect. Je kan een levend wezen het best vergelijken met een nagenoeg perfect werkende horloge. Als je een willekeurig onderdeeltje ervan op geheel willekeurige wijze zou veranderen, dan is de kans erg klein dat het horloge nog zou werken, laat staan dat het beter zou werken. Levende cellen zijn erg complexe en (bijna) perfect geoliede machines en de meeste blinde veranderingen hebben dan ook nadelige effecten. De evolutie van het leven berust dan ook op de wet van de grote getallen: zelfs als 99,99 procent van alle wijzigingen negatief is, wil dit nog steeds zeggen dat 0,01 procent een verbetering betreft. Darwins ‘survival of the fittest’ doet dan de rest: de kleine minderheid van beter functionerende organismen zal gaandeweg meer nakomelingen produceren en zo de hele populatie veroveren.
Als natuurlijk het aantal positieve mutaties nog lager ligt en het voordeel erg klein is, kunnen levende wezens maar beter niet muteren. Als een groot deel van alle geproduceerde nakomelingen een negatieve mutatie bezit, betekent dit dat de populatie als geheel achteruitgaat. Afhankelijk van de precieze aantallen riskeert het organisme zelfs uit te sterven. En laat dat nu juist de situatie zijn waarin vele levende wezens zich meestal bevinden. Juist daarom hebben cellen complexe mechanismen ontwikkeld om de mutatiefrequentie laag te houden. Zo maken menselijke cellen gemiddeld slechts één foutje per één miljard letters van de DNA-code, een onwaarschijnlijk laag getal. Gezien de grootte van ons genoom ongeveer drie miljard DNA-letters is, heeft de gemiddelde baby slechts drie letters in zijn of haar DNA die niet van zijn ouders afkomstig zijn. De zeldzaamheid van mutaties en de traagheid waarmee ons DNA verandert, blijken ook uit het feit dat mensen maar liefst voor 99 procent hetzelfde DNA hebben als chimpansees.
Kortom, mutaties zijn doorgaans erg zeldzame gebeurtenissen en als ze optreden, zijn ze meestal negatief. Stel echter dat een organisme in een situatie komt waarin het niet optimaal functioneert, of zelfs op termijn niet kan overleven. Dan is het buigen of barsten. Als er geen positieve mutaties uit de bus vallen, is het voortbestaan van de populatie in gevaar. Uiteraard zou het in zo’n situatie geen slechte zaak zijn om het aantal mutaties wat op te drijven, zelfs als dat betekent dat 99 procent van de gewijzigde nakomelingen er (nog) slechter aan toe zullen zijn. Want zelfs als de grote meerderheid van de mutaties naar het graf leidt, is dat hooguit een versnelling van wat er toch al zat aan te komen. Als de populatie erin slaagt om enkele beter aangepaste individuen te maken, is alles de moeite waard.
Als levende wezens stress ondervinden, wil dat zeggen dat er natuurlijke selectie heerst
Recent onderzoek toont nu dat alvast sommige ééncellige levende wezens inderdaad in staat zijn om in zulke tijden van ‘stress’ het aantal mutaties dat optreedt bij elke kopie van hun DNA te laten toenemen. Met stress wordt bedoeld dat de cellen het op de één of andere manier moeilijk krijgen hun gebruikelijke taken te vervullen en niet meer optimaal functioneren. Stress is eigenlijk niets meer of minder dan de keerzijde van ‘selectie’ – als levende wezens stress ondervinden, wil dat eigenlijk zeggen dat er natuurlijke selectie heerst, selectie voor organismen die beter aangepast zijn en dus minder stress ondervinden. Stress kan het gevolg zijn van uithongering, maar ook van een veranderend klimaat of omgeving of de aanwezigheid van een toxische stof. Vanuit het oogpunt van een ziekteverwekkende bacterie is het antibioticum dat de patiënt elke dag tweemaal inneemt ‘stress’. Door het aantal mutaties per celdeling op te drijven kunnen bacteriën sneller genetisch gewijzigde nakomelingen produceren die resistent zijn tegen het geneesmiddel.
Maar hoe slagen cellen erin om meer mutaties te genereren als ze die het meest nodig hebben? Het principe is eenvoudig. Van zodra de cellen interne signalen krijgen dat ze niet optimaal functioneren, schiet een heel moleculair systeem in actie en wordt een zogenaamde ‘stress respons’ in werking gezet. Dat was al langer bekend en is ook niet zo verwonderlijk. Stel dat het te warm wordt, dan zorgt de stressrespons ervoor dat we meer gaan zweten en ook dat er bepaalde eiwitten worden gemaakt die onze cellen helpen overleven in de hogere temperatuur. Er worden echter ook andere eiwitten ingeschakeld voor de aanmaak van een nieuwe kopij van het DNA. De eiwitten die deze taak normaal met hoge precisie uitvoeren worden uitgeschakeld en vervangen door andere, slordigere eiwitten die veel meer mutaties genereren. Zo zullen de nakomelingen in tijden van stress meer variatie vertonen dan als het organisme geen stress ervaart.
De activering van slordige, zogenaamde ‘error-prone’ eiwitten voor DNA-replicatie is lang niet het enige mechanisme dat in werking treedt bij stress. Een ander voorbeeld is de de-activering van een zogenaamd ‘chaperone’ eiwit met de naam Hsp90. Dit eiwit zorgt ervoor dat andere eiwitten een correcte vorm aannemen in de cel, zelfs als er kleine mutaties opgetreden zijn in het gen dat instaat voor de aanmaak van het desbetreffende eiwit. Hsp90 is een soort vangnet voor mutaties: mutaties zijn al erg zeldzaam en als ze optreden, kan een eiwit zoals Hsp90 ervoor zorgen dat ze geen of weinig gevolgen hebben. Als de activiteit van Hsp90 echter gereduceerd wordt, zullen sommige mutaties wél leiden tot een verandering in de structuur van het eiwit. Sommige onderzoekers denken dat ook dit een manier is waarmee cellen trachten zich aan te passen aan stress. Door het ‘onthullen’ van mutaties die reeds voor de stress optraden, maar als het ware verborgen waren door de werking van Hsp90, kunnen cellen in kritieke momenten de activiteit van Hsp90 verminderen en het erop wagen dat net die ‘verborgen’ mutaties een gunstig effect hebben.
Sommige levende wezens kunnen dus meer mutaties genereren wanneer die ‘nodig’ zijn. Maar wat met het idee van Cairns? Kan ook worden gestuurd waar die mutaties optreden in het DNA, om zo alleen die genen te veranderen die kunnen helpen om de stress te overwinnen, terwijl alle andere genen met rust worden gelaten? Ook hier is het antwoord net iets subtieler dan ‘ja’ of ‘neen’. Recent onderzoek toont aan dat levende wezens bepaalde mechanismen hebben ontwikkeld die ervoor zorgen dat niet alle delen van het DNA even snel veranderen. Eén voorbeeld is het voorkomen van zogenaamde ‘tandemherhalingen’, stukjes DNA die kop aan staart worden herhaald, alsof een boek een hele pagina met telkens hetzelfde woord zou bevatten. Zulke herhalingen zijn erg onstabiel. Elke keer dat het DNA gekopieerd wordt, is de kans groot dat er foutjes optreden waardoor het aantal herhalingen verandert. Nu blijkt dat zulke onstabiele tandemherhalingen veel vaker voorkomen in genen die snel moeten kunnen veranderen in tijden van stress.
Heel wat van de stressfactoren komen vaak terug, bijvoorbeeld veranderende temperatuur. Om een organisme aan te passen aan die veranderingen moet telkens weer dezelfde reeks genen muteren. En net die genen hebben dikwijls interne herhalingen, waardoor ze vaker zullen veranderen dan genen die instaan voor andere processen die niet zo snel evolueren. Voor microben gaat het dan dikwijls om genen die instaan voor de aanmaak van de buitenste laag, de ‘jas’ van de cel. Want net die buitenste laag staat in contact met het milieu. Veranderingen in die laag kunnen een cel toelaten om zich aan te hechten op een nieuw materiaal (bijvoorbeeld plastics in keukens of in hospitalen). Eens binnen in het lichaam van een gastheer kan de snelle wijziging van de jas ervoor zorgen dat de cel het immuunsysteem kan ontlopen.
Voor hogere organismen zien we dan weer een heel andere groep hypervariabele genen. In planten bijvoorbeeld valt op dat genen die instaan voor de lengte van de wortels of het instellen van het dagritme en de bloeitijd dikwijls herhalingen bevatten. Niet onlogisch, gezien planten zich moeten kunnen aanpassen aan klimaatsveranderingen en veranderingen in de lengte van de dagen afhankelijk van de breedtegraad van hun groeiplaats. In mensen zijn het dan weer genen betrokken in de ontwikkeling van neuronen en hersenen die dikwijls herhalingen bevatten. Dit zou erop kunnen wijzen dat wij onder sterke selectie staan om ons neuronale systeem verder te ontwikkelen en te optimaliseren. Naast de herhalingen zijn er trouwens nog andere systemen die ervoor zorgen dat bepaalde genen sneller kunnen veranderen. Zo liggen bepaalde genen aan het uiteinde van de chromosomen. Die uiteinden, telomeren genoemd, muteren veel sneller dan de rest van het DNA en ook dit leidt tot snellere evolutie van de genen die in de buurt liggen.
Sommige recent ontdekte mechanismen zijn complexer. Zo zijn er effecten die niet eens de sequentie van het DNA veranderen. Het gaat hier dan om eiwitten waarrond het DNA gewonden zit (nucleosomen). Die bepalen of het DNA actief is of niet. Op zich niet zo speciaal, ware het niet dat de positie en activiteit van die eiwitten overerfbaar is. Niet alle erfbare informatie zit dus echt in de DNA-sequentie. Langs de andere kant zijn de eiwitten minder stabiel dan het DNA zelf, zodat ze wel leiden tot hypersnelle variatie. De ontdekking van dit soort ‘niet-DNA’-mechanismen, ‘epigenetica’ genoemd, legt alweer een extra laagje in de complexe puzzel van evolutie en een systeem dat ervoor zorgt dat sommige eigenschappen sneller kunnen evolueren dan andere.
Hoe kan het dat levende wezens klaarblijkelijk kunnen beïnvloeden waar en wanneer ze mutaties in hun DNA genereren? Is hier een hogere kracht aan het werk? Niet noodzakelijk. Het is gemakkelijk te begrijpen dat de evolutie zelf het ontstaan van bepaalde controlerende mechanismen heeft gestimuleerd. Een organisme kan toevallig tandemherhalingen krijgen in een gen dat snel en veelvuldig moet veranderen, of toevallig een stressgeïnduceerd ‘slordig’ DNA-kopieersysteem ontwikkelen. Zo’n organisme is dan in staat om veelvuldige negatieve mutaties te vermijden en mutaties te stimuleren waar en wanneer ze waarschijnlijk positieve gevolgen hebben. Dat levert meteen een groot biologisch voordeel op tegenover organismen die dat systeem niet hebben. Survival of the fittest doet dan de rest: het organisme zal gaandeweg de populatie veroveren. Dit alles stemt volledig overeen met de oorspronkelijke theorie van Darwin. Het is eerder de invloed van Weismann en andere neodarwinisten die – hoewel erg belangrijk en grotendeels correct – misschien net iets te ver ging. De nieuwste inzichten tonen immers hoe toevallige evolutie het proces zelf iets minder toevallig maakt en hoe variatie toch niet helemaal onafhankelijk is van selectie. Een andere manier om de hele zaak te bekijken is te stellen dat evolutie de toekomst niet kan voorspellen, maar wel in staat is om te leren uit het verleden. In zekere zin is evolutie dus een ‘intelligent’ proces. Niet te verwarren met ‘intelligent design’ uiteraard, dat is een heel wat minder onderbouwde doctrine.
Eva Jablonka en Marion J. Lamb, Evolution in Four Dimensions: Genetic, Epigenetic, Behavioral, and Symbolic Variation in the History of Life. (Boston: MIT Press, 2005).
Kevin J. Verstrepen is als geneticus verbonden aan de KU Leuven en Harvard University.
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivs 3.0 Unported License