op moleculair niveau zijn geen twee tumoren gelijk aan elkaar. kanker wordt dan ook beter niet als één ziekte behandeld. gepersonaliseerde oncologie wil de behandeling van patiënten afstemmen op hun individuele kenmerken, én op de moleculaire eigenschappen van de kanker. zo hoopt men dat behandelingen efficiënter worden en dat nevenwerkingen verminderen.
Gepersonaliseerde geneeskunde in de oncologie
Onder gepersonaliseerde geneeskunde verstaan we het behandelen van de patiënt volgens zijn of haar individuele kenmerken (zoals genetische eigenschappen), en in het geval van oncologie ook volgens de moleculaire eigenschappen van de kanker. Een kanker ontstaat namelijk door een ophoping van afwijkingen in het DNA van kankercellen. Op dit moment gaan we ervan uit dat celpopulaties in tumoren afstammen van één enkele ‘stamcel’, waarna via een ophoping van mutaties en selectie de meest agressieve of de meest aangepaste celpopulaties (klonen) uitgroeien tot de eigenlijke kanker. Dit proces is niet lineair: er vindt een gelijktijdige evolutie plaats van verschillende klonen die naast elkaar bestaan. Dat is de reden waarom op moleculair niveau geen twee tumoren gelijk zijn, en dat je kanker het best ook niet behandelt als één ziekte. De behandeling moet in principe worden afgestemd op de onderliggende moleculaire veranderingen in iedere individuele tumor. Gepersonaliseerde behandeling is de droom van elke oncoloog. Onze nieuwere behandelingen voor kanker gaan in die richting, maar we zijn nog niet zo ver om te spreken van een echte gepersonaliseerde behandeling.
Het belangrijkste doel van gepersonaliseerde geneeskunde is om behandelingen efficiënter te maken. Al tientallen jaren wordt kanker behandeld met chemotherapie, een middel dat inwerkt op sneldelende cellen, waarbij echter ook gezonde sneldelende cellen aangetast worden. Dit leidt tot de klassieke nevenwerkingen zoals misselijkheid, braken, slijmvliesaantasting, diarree, bloedarmoede of haaruitval. De eerste chemotherapeutica werden reeds in de jaren 1940 ontwikkeld en waren afgeleiden van mosterdgas. Tijdens de Tweede Wereldoorlog werden ten gevolge van een bombardement op een Amerikaans schip, dat stikstofmosterd bevatte, opvarenden blootgesteld aan mosterdgas. Het viel een arts op dat deze patiënten een daling van hun aantal witte bloedcellen ontwikkelden. Bijgevolg werd de link gelegd naar een mogelijke behandeling van wittebloedcelkanker, namelijk lymfeklierkanker. Nadien werden er ook nog stoffen ontwikkeld die vorming van het DNA (de drager van erfelijke informatie in cellen) verhinderen. Vervolgens werden nog vele andere chemotherapeutica ontwikkeld die op een of andere manier de celdeling verhinderen. Tegenwoordig beschikken we over doelgerichte therapieën die specifieker inwerken op de eiwitten die ontregeld zijn door een mutatie in de kankercellen. Enerzijds hopen we hiermee de efficiëntie van de behandelingen te verhogen en anderzijds ook de nevenwerkingen te verminderen.
Met gerichte therapieën zijn we vandaag in staat om de eiwitten te blokkeren die overmatig geproduceerd werden als gevolg van mutaties in het genetisch materiaal van de tumor
Cellen in het algemeen, en dus ook kankercellen, maken gebruik van een systeem waarbij signalen binnen de cel kunnen worden doorgegeven, de zogenaamde signaaltransductie. Dit gebeurt voornamelijk door middel van eiwitten. Op die manier kan een signaal door de cel worden geleid naar de plek waar het nodig is, waardoor er iets in de cel zal gebeuren, bijvoorbeeld starten met delen. Bepaalde mutaties kunnen die signalen voortdurend aanzetten, wat dan leidt tot ongecontroleerde celgroei en dus kanker. Met gerichte therapieën zijn we vandaag in staat om de eiwitten te blokkeren die overmatig geproduceerd werden als gevolg van mutaties in het genetisch materiaal van de tumor. Het beste voorbeeld is de behandeling van gastro-intestinale stromale tumoren (GIST). Dit zijn tumoren die ontstaan uit de pacemakercellen (die verantwoordelijk zijn voor de motoriek) van het maag-darmstelsel. Deze tumoren bleken volledig resistent te zijn tegen de klassieke chemotherapeutische behandelingen. Het duurde tot 1998 voor er een beter inzicht kwam, namelijk door de ontdekking dat GIST-tumoren mutaties in het KIT-gen kunnen bezitten. Daarnaast werd er een specifieke behandeling ontwikkeld die gericht was tegen het KIT-eiwit (imatinib). Imatinib bleek uitstekend werkzaam tegen dit type tumoren, waardoor de overleving voor patiënten met een uitgezaaide GIST-tumor kon worden verlengd van gemiddeld één jaar tot ongeveer vijf jaar. Sommige patiënten overleven soms meer dan tien jaar na diagnose van een uitgezaaide GIST-tumor.
Ondertussen werden ook doelgerichte behandelingen ontwikkeld specifiek gericht tegen andere eiwitten die ongecontroleerd geproduceerd worden door tumoren als gevolg van de aanwezigheid van ‘driver-mutaties’, zoals bijvoorbeeld in genen als HER2, EGFR, ALK, BRAF en nog verschillende andere. Uiteindelijk willen we voor elke genetische afwijking in kanker een doelgerichte behandeling vinden. Hoewel deze doelgerichte behandelingen een sterke vooruitgang betekenen in de behandeling van tumoren, kan er ook resistentie optreden. Daarbij kan het gaan om primaire resistentie, wat inhoudt dat een therapie van meet af aan niet werkzaam is, of om secundaire resistentie, waarbij een therapie initieel werkzaam is, maar na een periode van behandeling verworven resistentie ontwikkelt. De laatste jaren werden veel van deze resistentiemechanismen blootgelegd, wat op zijn beurt kan leiden tot nieuwere behandelingen die deze resistentiemechanismen proberen te omzeilen.
In sommige dikkedarmtumoren bijvoorbeeld speelt de EGFR (epidermal growth factor receptor, dit is een receptor in het membraan van de cellen die externe signalen opvangt), een belangrijke rol in de signaaltransductie, wat leidt tot celgroei en metastasering. Vandaag worden in de dagelijkse klinische praktijk al twee EGFR-blokkerende antistoffen gebruikt. De eerste studies met deze middelen werden gepubliceerd in 2004, toen werd aangetoond dat bij uitgezaaide dikkedarmtumoren die resistent geworden waren tegen klassieke chemotherapie, er toch een inkrimping van de tumormassa kon worden bekomen in bijna één op vier patiënten na behandeling met deze EGFR-inhibitoren. Vier jaar later, in 2008, slaagden wetenschappers erin te voorspellen bij welke patiënten deze doelgerichte therapie niet werkzaam is, met andere woorden wat het primair resistentiemechanisme is. Ongeveer veertig procent van de dikkedarmtumoren bevat immers een mutatie in het KRAS-gen, waardoor de signaaltransductie via de EGFR overbodig geworden is, en het blokkeren van deze receptor dus ook geen effect heeft. Men was dus in staat te selecteren welke patiënten geen voordeel hadden met deze doelgerichte behandeling. Er was echter nog ruimte voor verbetering, aangezien niet alle patiënten zonder een mutatie in het KRAS-gen voordeel hadden met een behandeling met EGFR-inhibitoren. Ondertussen werden nog andere genen geïdentificeerd die primaire resistentie tegen EGFR-I kunnen voorspellen. Op die manier kan men patiënten een behandeling besparen waarvan men al vooraf weet dat ze niet werkzaam zal zijn. Het ultieme doel is dan ook om voor al deze doelgerichte behandelingen dit soort voorspellende merkers te vinden.
Er gebeurt tegenwoordig ook veel onderzoek naar verworven resistentiemechanismen tegen doelgerichte behandelingen. De meeste van die mechanismen werken volgens het volgende principe. We legden al uit dat tumorcellen om te overleven signalen nodig hebben die de celkern bereiken. Wanneer we echter één van die signaaltransductiewegen blokkeren, door bijvoorbeeld een antistof te geven tegen een van deze eiwitten, zal de tumorcel op zoek gaan naar een andere route waarmee het overlevingssignaal de celkern kan bereiken. Onderzoekers proberen dan ook combinaties te vinden van geneesmiddelen waarbij verschillende paden voor signaaltransductie tegelijk geblokkeerd worden, en die dus ook samen effectiever zijn dan wanneer ze afzonderlijk toegediend worden. Uiteraard is, zoals steeds in geneeskunde, het hele plaatje nog veel complexer, waarbij ook andere cellen zoals in bloedvaten, bindweefsel en immuuncellen een rol spelen bij primaire en secundaire resistentie. Ook tegen deze cellen die de kankercellen omgeven (het zogenaamde stroma) worden behandelingen ontwikkeld. Tegenwoordig is er veel aandacht voor immuuntherapie, waarbij het natuurlijke afweersysteem van het lichaam versterkt en/of gemanipuleerd wordt om kanker te bestrijden. Een mooi voorbeeld is ipilimumab, momenteel gebruikt in de behandeling van uitgezaaide huidkanker. Het mechanisme hier is het antikankereffect van bepaalde witte bloedcellen (T lymfocyten) te versterken. Een ander mechanisme dat het immuunstelsel gebruikt om kanker te behandelen, is gerichte vaccins te ontwikkelen tegen specifieke eiwitten in kankercellen. Momenteel worden er verscheidene kankervaccins uitgetest in klinische studies van blaas-, hersen-, borst-, cervix-, nier-, long-, huid-, alvleesklier- en prostaattumoren.
Tegenwoordig is er veel aandacht voor immuuntherapie, waarbij het natuurlijke afweersysteem van het lichaam versterkt en/of gemanipuleerd wordt om kanker te bestrijden
Nu we de meeste moleculaire afwijkingen van tumoren kennen, zou men kunnen stellen dat we niet langer moeten behandelen per orgaan (borst, prostaat, long, maag, lever, dikke darm of alvleesklier), maar onze therapieën eerder moeten afstemmen op de moleculaire veranderingen die aan de oorsprong liggen van de ontspoorde celdeling in elke individuele tumor. Dit is ten dele waar: tegenwoordig worden bijvoorbeeld zowel borst- als maagtumoren waarbij een overmaat aan het HER2-eiwit aanwezig is, succesvol behandeld met een antistof gericht tegen dit eiwit. Dit gaat echter niet op voor alle moleculaire afwijkingen. Vemurafenib bijvoorbeeld is een geneesmiddel dat werkt tegen het ontspoorde BRAF-gen, dat je aantreft bij de helft van alle huidtumoren (melanomen), en waar deze patiënten veel baat bij hebben. Toen echter hetzelfde middel getest werd bij dikkedarmtumoren die een mutatie in het BRAF-gen vertoonden (ongeveer tien procent van alle dikke darmtumoren), bleek het middel verrassend niet te werken. Ondertussen is de verklaring hiervoor gevonden: een andere omleidingsroute (EGFR) in de signaaltransductie wordt geactiveerd wanneer de BRAF-route geblokkeerd wordt. Momenteel worden in klinische studies dan ook combinatiebehandelingen uitgeprobeerd waarbij zowel de EGFR als BRAF geblokkeerd worden, met zeer gunstige eerste resultaten.
Elke kanker, en misschien zelfs elke kankercel, is uniek en een combinatie van verschillende klonen en subklonen
Oncologen hopen op korte termijn door combinaties van doelgerichte behandelingen van kanker een chronische in plaats van een dodelijke ziekte te maken. Tumoren proberen namelijk steeds aan therapieën te ontsnappen door het ontwikkelen van resistentiemechanismen. De oorzaak hiervan ligt in het feit dat elke kanker, en misschien zelfs elke kankercel, uniek is en, zoals al eerder aangehaald, een combinatie is van verschillende klonen en subklonen. Door selectiedruk van een behandeling kunnen sommige oorspronkelijke subklonen dominant worden, terwijl andere subklonen verdwijnen of tot rust komen om later soms terug een dominante kloon te worden. Deze heterogeniteit van de tumor heeft ook tot gevolg dat het analyseren van één biopsie of weefselstaal van een tumor niet voldoende is om het volledige genomische landschap van een tumor te kennen. Daarvoor zijn ofwel meerdere biopten nodig, ofwel de volledig verwijderde tumor, waarop dan doorgedreven sequentiëren van het tumor-DNA kan gebeuren. Om therapieresistente klonen met nieuwe mutaties te kunnen opsporen bij kankerpatiënten onder behandeling zou men in het ideale geval ook herhaaldelijk biopten van uitzaaiingen moeten nemen, wat voor de patiënt telkens toch een invasieve procedure is. Daarom werd een techniek ontwikkeld waarbij men in het bloed circulerend vrij tumor-DNA kan analyseren. Zo werd bijvoorbeeld bij dikkedarmkanker al aangetoond dat er onder behandeling met een antistof gericht tegen de EGFR, KRAS-mutaties ontstonden die meetbaar waren in circulerend DNA in het bloed. Het is echter nog onduidelijk of mutaties die zichtbaar worden door druk van de behandeling het gevolg zijn van het niet kunnen aantonen van kleine subklonen die al aanwezig zijn vόόr de start van de behandeling, of het gevolg zijn van het ontstaan van nieuwe mutaties. We vermoeden eerder de eerste hypothese, aangezien al aangetoond is dat door de klonale heterogeniteit van tumoren sommige mutaties in driver-genen gemist kunnen worden als slechts één bioptie geanalyseerd wordt.
Om in de toekomst gepersonaliseerde behandeling in oncologie mogelijk te maken is het noodzakelijk dat alle patiënten een moleculaire profilering van hun tumor ondergaan, om de driver-mutaties te kunnen bepalen. Sommige van deze mutaties zijn echter heel zeldzaam, wat onderzoek naar nieuwe doelgerichte behandelingen niet makkelijk maakt. Daarom zijn er initiatieven gestart om gedecentraliseerde studies op te zetten om voldoende patiënten van elke groep te kunnen rekruteren. Hierbij worden niet alle nieuwe studiegeneesmiddelen getest in één of slechts een zeer beperkt aantal centra, maar wordt er intensief samengewerkt tussen verschillende kankercentra, die patiënten naar elkaar kunnen verwijzen afhankelijk van de nieuwe molecule die op dat moment in een bepaald centrum uitgetest wordt. Dit alles draagt bij tot de ontwikkeling van een vorm van gepersonaliseerde geneeskunde, wat voor oncologen een belangrijk streefdoel is.
Marina Garassino et al., Personalized cancer medicine: An ESMO guide for patients. (Lugano: ESMO, 2013). http://www.esmo.org/content/download/20122/337223/file/ESMO-Patient-Guide-Personalised-Cancer-Medicine.pdf
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivs 3.0 Unported License