in 2000 kreeg eric kandel de nobelprijs geneeskunde voor zijn werk over signaaltransductie en meer bepaald voor zijn onderzoek over de rol van neurotransmitters in het korte- en langetermijngeheugen. in zijn boek In Search of Memory: the Emergence of a New Science of Mind reconstrueert hij zijn persoonlijke zoektocht naar de cellulaire en moleculaire basis van het geheugen. het is een unieke combinatie van een persoonlijke autobiografie en een wetenschappelijke uiteenzetting over het ontstaan van een nieuwe wetenschap.
Kandels geheugensporen
Eric Kandel begint zijn autobiografie met de persoonlijke herinnering aan twee gebeurtenissen die hem nog erg levendig voor de geest staan: hoe hij gelukzalig speelde met een rood autootje dat hij voor zijn negende verjaardag had gekregen, en hoe hij en zijn familie twee dagen later totaal onverwachts uit hun appartement werden gezet, net als vele andere Joodse gezinnen in Wenen op 9 november 1938, de dag vóór de Kristallnacht. De levendigheid van die herinneringen, samen met de Joodse oproep om de Holocaust nooit te vergeten, werkten bij de jonge Kandel zo diep na dat hij van het opsporen van de biologische processen die het geheugen mogelijk maken, zijn levenswerk heeft gemaakt.
Het contrast tussen deze boeiende ervaringen om zelf onderzoek te doen en de droge wetenschap zoals die werd gedoceerd, vormde de kiem voor Kandels wetenschappelijke interesse. Die werd verder aangewakkerd door de goede raad van zijn leermeesters, die zijn naïviteit in goede banen wisten te leiden, bijvoorbeeld door hem aan te sporen om bij de cel te beginnen in zijn poging om het ego, id en superego in de hersenen te lokaliseren. Omdat ook de verdere specialisatie tijdens zijn psychiatrieopleiding aan de Harvard Medical School tegenviel (een non-opleiding die hij omschreef als ‘the blind leading the blind’), liet hij het idee varen om onderzoek met een eigen klinische praktijk te combineren en koos hij voor een loopbaan als voltijds onderzoeker. Hij werd in die keuze aangemoedigd door zijn nieuwe vriendin en latere echtgenote, Denise Bystryn, eveneens Joods en Europees (een Parisienne), die als medisch sociologe meer empirisch georiënteerd was dan zijn vroegere vlam.
Kandel zocht naar de eenvoudigst mogelijke vorm van geheugenopslag in een dier met het eenvoudigst mogelijke zenuwstelsel
Kandel had ondertussen veel bijgeleerd, onder andere de technische vaardigheden om de elektrische activiteit van zenuwcellen (neuronen) te registreren en om ze elektrisch te stimuleren. Samen met Alden Spencer, collega in Marshalls NIMH lab, was hij erin geslaagd om piramidale cellen in de hippocampus van de kat te stimuleren en zo actiepotentialen te ontlokken. Dit werd als een doorbraak beleefd omdat men op basis van patiënten met hersenletsels vermoedde dat de hippocampus een cruciale rol speelde bij het opslaan van herinneringen. Zo was er veel ophef rond Brenda Milners onderzoek van H.M., een beroemde patiënt die van zware epilepsie verlost werd door het verwijderen van diens mediale temporale lobben (met inbegrip van de hippocampi), maar die daarmee ook tot zwaar geheugenverlies veroordeeld was. Kandel besefte vrij vlug dat de speciale eigenschappen van hippocampale neuronen om geheugensporen op te slaan niet gelegen waren in de cellen zelf maar in het neuronale circuit waarvan ze deel uitmaken. Om dit te kunnen bestuderen had hij een eenvoudiger diermodel nodig dan dat van de kat. Hij ging op zoek naar de eenvoudigst mogelijke vorm van geheugenopslag in een dier met het eenvoudigst mogelijke zenuwstelsel. Zo kwam hij uit bij Aplysia, een grote zeeslak, waarover hij toevallig in twee seminaries vernomen had dat ze over een brein van slechts een twintigduizend neuronen beschikte (in vergelijking met de honderd miljard van zoogdierhersenen), georganiseerd in negen afzonderlijke clusters of ganglia, waarvan werd aangenomen dat ze elk instonden voor een aantal eenvoudige reflexen. De cellen van Aplysia zijn bovendien erg groot (vijftig keer groter dan de piramidale cellen in de hippocampus van de kat), waardoor ze goed toegankelijk zijn voor elektrische afleiding en stimulatie.
Overtuigd van de keuze voor dit diermodel ging Kandel anderhalf jaar in Parijs werken bij één van de Aplysia-experten, Ladislav Tauc. Daar ontdekte hij dat de respons van één cel in het abdominale ganglion kon worden gemoduleerd door eenvoudige leerparadigma’s zoals habituatie (afnemende responsen door herhaalde stimulatie), sensitisatie (toenemende responsen, ook op onschadelijke prikkels, door tussentijdse stimulatie met een schadelijke prikkel) en klassieke conditionering (toenemende respons op een onschadelijke stimulus door voorafgaande koppeling daarvan met een schadelijke stimulus), een vorm van associatief leren waardoor ook de hond van Pavlov speeksel begon af te scheiden bij het horen van een belletje dat voordien gepaard ging met voedsel. Kandel schreef die responsmodulatie toe aan de verandering van de sterkte van de synaptische connectie tussen twee neuronen als gevolg van de specifieke stimulatiepatronen. Op basis van de snelheid waarmee die veranderingen tot stand kwamen, vermoedde hij dat de synaptische plasticiteit ingebouwd zit in de aard van de chemische synaps zelf, meer bepaald in de moleculaire architectuur ervan.
Terug in de Verenigde Staten werd Kandel een positie aangeboden als hoofd van de afdeling psychiatrie van het Beth Israel Hospital in Boston. In plaats daarvan verkoos hij echter een benoeming aan het departement Fysiologie van zijn alma mater, de New York University Medical School, waar hij op zesendertigjarige leeftijd een kleine onderzoeksgroep kon uitbouwen, gespecialiseerd in de neurobiologie van gedrag. Zijn universiteit beschouwde die groep als tegenpool van de grotere en sterkere neurofysiologiegroep in Harvard. Zelf liet Kandel zich vooral leiden door wat zij niet deden en koos hij uitdrukkelijk voor een focus op gedrag en leren. Naast zijn vroegere kompaan, de anatoom en chirurg Alden Spencer, bestond zijn groep aanvankelijk uit James Schwarz (een biochemicus) en Irving Kupfermann (een gedragsdeskundige), later aangevuld met een bioloog, een elektrisch ingenieur en een fysiologisch psycholoog. Met die groep richtte hij zich voortaan op de habituatie en sensitisatie van een eenvoudige reflex die eveneens door het abdominale ganglion gecontroleerd werd, het terugtrekken van de kieuw. Pas in 1983 zou hij erin slagen om hiermee ook klassieke conditionering te bekomen.
De speurtocht van Kandels groep naar de neuronale basis van leren en geheugen omvatte meerdere fasen. Eerst slaagden de onderzoekers erin om de motorische en sensorische neuronen te identificeren die tussenkomen in de terugtrekreflex van de kieuw, evenals de directe en indirecte verbindingen ertussen. Dit leidde tot hun eerste Science-paper in 1969. In drie opeenvolgende Science-papers in 1970 konden ze aantonen dat de kieuwterugtrekreflex, net zoals de actiepotentiaal van een enkelvoudig neuron, onderhevig was aan habituatie en sensitisatie, en dat de verandering van de synaptische sterkte (afname bij habituatie, toename bij sensitisatie) de neuronale basis vormt van het kortetermijngeheugen dat betrokken is bij dit niet-associatieve leren.
In drie opeenvolgende Science-papers in 1970 kon Kandel aantonen dat de kieuwterugtrekreflex onderhevig was aan habituatie en sensitisatie
De volgende grote stap bestond erin om de moleculaire basis van de consolidatie van het geheugenspoor bloot te leggen. Eerst ontdekten Kandel en zijn groep de rol van serotonine als neurotransmitter in de interneuronen tussen de sensorische en motorische neuronen, die samen het modulatorische circuit uitmaken waarmee de synaptische sterkte kan worden aangepast in functie van de specifieke stimulatiepatronen. Onmiddellijk nadien konden ze, mede dankzij parallel biochemisch werk van onder anderen Earl Sunderland, aantonen dat serotonine direct inwerkt op de receptoren van een sensorisch neuron en indirect op de receptoren van een motorisch neuron door tussenkomst van een cascade van andere molecules. Zo komt er in het sensorische neuron cyclisch AMP vrij als gevolg van de binding van serotonine met zijn receptor. Dit cyclische AMP, dat daarom een ‘second messenger’ genoemd wordt, activeert vervolgens het proteïne kinase A, dat het op zijn beurt mogelijk maakt dat in de synaptische spleet tussen het sensorische neuron en het motorische neuron weer een andere neurotransmitter vrijkomt, namelijk glutamaat. Onder andere voor dit werk werd Kandel gelauwerd met de Nobelprijs, die hij moest delen met Arvid Carlsson, die op nog een andere neurotransmitter, dopamine (cruciaal bij Parkinson) heeft gewerkt en Paul Greengard, die de biochemische pathway van dopamine, cyclisch AMP en proteïne kinase A bestudeerd heeft.
Na zijn overstap naar Columbia University, waar Kandel met een gigantisch krediet van het Howard Hughes Medical Institute een nieuwe onderzoeksgroep over moleculaire cognitie mocht oprichten, was hij klaar voor de volgende grote stap in zijn speurwerk naar de basis van het geheugen, namelijk de genetische basis van het langetermijngeheugen. De basishypothese werd geformuleerd in een conceptuele review paper in Nature in 1986: als de synapsen bij het kortetermijngeheugen cyclisch AMP en proteïne kinase A in de cel brengen om vervolgens meer neurotransmitters vrij te maken, dan is het misschien mogelijk dat dit kinase bij het langetermijngeheugen van de synaps naar de celkern beweegt, waar het op één of andere manier proteïnen activeert die tot de expressie van genen kunnen leiden die op hun beurt nieuwe synapsen kunnen laten groeien. Ook hier kon worden gesteund op parallel werk waarin aangetoond was dat proteïne kinase A inderdaad een regulatorisch proteïne kan activeren, met name CREB (cyclisch AMP respons element-bindend proteïne). Kandel en zijn medewerkers konden bevestigen dat CREB inderdaad een cruciale schakel is in de conversie van kortetermijnfacilitatie van synaptische verbindingen naar de langetermijngroei van nieuwe connecties. In vervolgonderzoek werd ook de tussenkomst van andere moleculaire mechanismen blootgelegd waarin ook slapende messenger RNA-molecules betrokken zijn en een proteïne met prionachtige eigenschappen, die volgens Kandel aan de basis kunnen liggen van de permanentie van het langetermijngeheugen. Die reeks studies leidde in de periode tussen 1992 en 2003 tot niet minder dan vijftien publicaties in topbladen.
Los van dit succesverhaal bij Aplysia heeft Kandel ook de stap gezet naar de muis als diermodel, onder andere voor de studie van het expliciete langetermijngeheugen in de vorm van een spatiale map bij navigatie (wat veel dichter aansluit bij zijn eigen persoonlijke herinneringen in de vorm van beelden dan de impliciete vormen van leren en geheugen bij habituatie, sensitisatie en conditionering) en voor de studie van aangeleerde angst (wat dan weer veel dichter aansluit bij zijn oorspronkelijke klinische interesse). Heel recent werd hij ook betrokken in onderzoek met functionele beeldvorming van hersengebieden bij de mens, die tussenkomen in emotionele verwerkingsprocessen en keuzeprocessen bij het zien van foto’s met verschillende gelaatsuitdrukkingen (waarmee hij aansluiting zoekt bij recent werk over de neurale basis van ‘bewustzijn’ en ‘vrije wil’, de laatste heilige graal van de neurowetenschap). Tussendoor heeft hij ook twee eigen farmaceutische bedrijven opgericht (‘Neurogenetics’ in 1987 en ‘Memory Pharmaceuticals’ in 1996) en zes boeken geschreven. Cellular Basis of Behavior beschouwde hij zelf als zijn tegenhanger voor Stephen Kufflers From Neuron to Brain, beide van 1976. Zijn Principles of Neural Science (vierde editie van 2000) kan gelden als de bijbel van de neurowetenschap.
Kandel is inderdaad een uitzonderlijke wetenschapper met enorme verdiensten. Die grandeur etaleert hij ook in dit boek. Niet alleen doet hij een bijzonder helder verhaal over zijn eigen ontdekkingen, met de nadruk op de drijvende vragen en de doelstellingen van zijn onderzoek, en steeds met een schets van de randvoorwaarden die dit onderzoek mogelijk maakten. Tussendoor schetst hij voor de lezer met een minder brede wetenschappelijke achtergrond ook de belangrijkste ontwikkelingen in de neurowetenschap, de celbiologie en de moleculaire biologie. Hij schuwt de grote theoretische speculaties over mogelijke implicaties van zijn onderzoeksresultaten niet en evenmin laat hij na om te wijzen op de mogelijke klinische relevantie ervan. Bovenal presenteert hij een visie op het ontstaan van ‘a new science of mind’, een vruchtbare wisselwerking tussen cognitieve psychologie, neurowetenschap en moleculaire biologie. Deze nieuwe wetenschap moet de kracht van de moleculaire biologie aanwenden om de grote resterende mysteries van het leven te doorgronden. Volgens Kandel is er nu al een consensus onder wetenschappers dat de ‘biology of mind’ voor de eenentwintigste eeuw zal zijn wat de ‘biology of the gene’ was voor de twintigste eeuw. Door combinatie van gedragsanalyse, eerst met cellulaire neurowetenschap en dan met moleculaire biologie, heeft hij met zijn eigen werk de fundamenten gelegd van deze nieuwe wetenschap, op weg naar een moleculaire biologie van elementaire mentale processen.
Volgens Kandel zal de ‘biology of mind’ voor de eenentwintigste eeuw zijn wat de ‘biology of the gene’ was voor de twintigste eeuw
Een cruciale vraag is of we hier dan niet te maken hebben met een ver doorgedreven reductionisme waardoor de traditionele gedrags- en geesteswetenschappen zullen verdwijnen onder de pletwals van de exacte wetenschappen. Kandel neemt hierbij een ambivalente positie in. Aan de ene kant kiest hij zeer duidelijk voor een radicaal methodologisch reductionisme, wanneer hij zoekt naar bestudeerbare vormen van leren en geheugen bij een primitieve diersoort met erg eenvoudige hersenen. Hij is fier op die keuze, want hij moest daarvoor strijden tegen de groten van zijn tijd (zoals John Eccles) die meenden dat zo’n reductionistische aanpak nooit enige relevantie kon hebben voor menselijk gedrag. Hij vond in de evolutieleer goede argumenten voor zijn positie en alvast wat dat punt betreft heeft de tijd zijn gelijk bewezen, getuige de recente ontwikkelingen in de neurologie en psychiatrie. Kandel gaat echter verder dan louter methodologisch reductionisme, wanneer hij aan het eind van zijn boek schrijft: ‘We now understand that every mental state is a brain state and every mental disorder is a disorder of a brain function. Treatments work by altering the structure and function of the brain.’ Die gelijkstelling tussen brein en geest staat in de filosofie bekend als de identiteitshypothese. Aan de andere kant houdt hij nogal romantisch vast aan de grote mysteries van het leven, zoals bijvoorbeeld private, subjectieve herinneringen en verlangens en concepten zoals vrije wil, die eigenlijk incompatibel zijn met de identiteitshypothese. Ook in deze tegenpool is hij duidelijk: ‘The new science of mind attempts to penetrate the mystery of consciousness, including the ultimate mystery: how each person’s brain creates the consciousness of a unique self and the sense of a free will.’ Die twee stellingen zijn alleen verenigbaar als men het gevoel van een uniek zelf en een eigen vrije wil durft opvatten als illusies, een denkstap die Kandel (bewust of onbewust) weglaat uit zijn betoog.
Eenzelfde ambivalentie vinden we terug in Kandels houding tegenover de psychoanalyse. Enerzijds is zijn persoonlijke ontwikkeling een duidelijk voorbeeld van een evolutie weg van de psychoanalyse (en hij geeft dat op sommige plaatsen ook toe). Niets in de keuze van zijn wetenschappelijke vragen en in de methodologische aanpak doet nog denken aan de psychoanalyse van Freud en zijn volgelingen. Anderzijds kan hij niet laten om zijn eigen wetenschappelijke ontdekkingstocht te presenteren als een zoektocht naar de biologische basis van persoonlijke herinneringen en om telkens de volgende stap aan te kondigen als een stap dichter bij dit doel. Te pas en te onpas verdedigt hij ook de stelling dat dit aansluit bij Freuds denkbeelden. Dit gaat misschien wel op voor een bepaald deel van Freuds werk, bijvoorbeeld voor zijn eerste stappen als neuroanatoom en voor zijn ongepubliceerde manuscript Project for a Scientific Psychology, waarin hij de bevindingen en ideeën van zijn tijdgenoot Santiago Ramón y Cajal probeerde te integreren in zijn eigen psychoanalytische visie. Maar dit gaat zeker niet op voor de basisideeën van de latere psychoanalyse (verdrongen herinneringen, oedipuscomplex, penisnijd). In zekere zin vat Kandel de psychoanalyse veel te breed op als de wetenschap van alle mentale leven, wat onrecht doet aan het grote verschil tussen processen die voor het bewustzijn verborgen blijven (zoals die ook in de waarneming en de taalproductie voorkomen) en verdringingsmechanismen die seksueel getinte inhouden uit het bewustzijn houden. Ook vat hij de klinische praktijk van de psychoanalyse veel te breed op wanneer hij stelt dat hierin ook leren en geheugen centraal staan en hierin ook belang gehecht wordt aan zogenaamde ‘evidence based’ richtlijnen voor ‘best practices’. Dit geldt veel meer voor meer recente gedrags- en cognitieve therapieën waarin men foutief aangeleerde processen of denkstijlen actief probeert te neutraliseren of om te keren.
In zekere zin vat Kandel de psychoanalyse veel te breed op als de wetenschap van alle mentale leven
De kritische lezer die beter thuis is in de psychologie kan zich moeilijk van de indruk ontdoen dat die binding met de psychoanalyse voor een deel thuishoort in de rubriek ‘romantische verfraaiing’. Kandel boort hiermee wellicht een nieuw lezerspubliek aan en het klinkt zo mooi (de schijnbare afvallige die zich toch terug bekeert tot zijn oorspronkelijke liefde). In dezelfde ‘opsmukrubriek’ hoort ongetwijfeld ook het beeld thuis van de talloze geniale PhD-studenten en postdocs waarmee hij de eer had samen te mogen werken (een typisch Amerikaans trekje waarmee men onrechtstreeks de eigen centrale positie in het netwerk van ‘high profile professionals’ in de verf zet) en de rationele analyse van de verschillende stappen die moesten worden gezet in zijn zoektocht. Het oogt achteraf inderdaad erg fraai, maar waar blijven de verhalen over de doodlopende sporen? En wat gezegd over de rol van het toeval? Die kan zeker in zijn eigen loopbaan niet worden ontkend: wat als zijn Goetheleraar niet plots was overleden? Als hij met Anna Kris verdergegaan was en niet met Denise Bystryn? Wat als hij niet toevallig die twee seminaries over Aplysia had gevolgd? Wat als hij in NIMH geen labo moest delen met Alden Spencer? Ongetwijfeld heeft een wetenschapper met een lange loopbaan als die van Kandel onderweg ook kunnen profiteren van een bepaalde serendipiteit die hem op het juiste spoor bracht. De reconstructie achteraf is indrukwekkend en meeslepend, maar zij is wellicht een gekleurde en verfraaide reconstructie, precies zoals het geheugen dat meestal doet. En daarmee is ook deze cirkel rond.
Eric Kandel, In Search of Memory: the Emergence of a New Science of Mind (New York: W.W. Norton 2006).
Johan Wagemans is als experimenteel psycholoog verbonden aan de KU Leuven.
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivs 3.0 Unported License