WIE OF WAT WE ZIJN, WORDT IN GROTE MATE BESLIST DOOR ONZE GENEN. DE SIMPLISTISCHE VISIE DAT ONS DNA ECHTER ALLES BEPAALT, MOETEN WE LOSLATEN. ONDERZOEK TOONT AAN DAT OMGEVINGSFACTOREN EEN CRUCIALE ROL SPELEN EN ONS GENETISCH MATERIAAL KUNNEN MODULEREN. HET DNA HEEFT ZIJN GEHEIMEN NOG LANG NIET PRIJSGEGEVEN.
Niet eenmaal hetzelfde
Het Menselijk Genoomproject heeft nu stilaan zijn einddoel bereikt. De precieze volgorde waarin de vier basisbouwstenen van het DNA een ketting van drie miljard eenheden vormen is nu bijna gekend. Binnen afzienbare tijd zullen we ook de lokalisatie en samenstelling kennen van de ongeveer 25.000 genen die in dit genoom liggen. Intussen zijn er voldoende bewijzen dat er in de samenstelling van die genen heel wat individuele variatie bestaat. Een hele reeks genen – en de eiwitten die erdoor worden aangemaakt – werken samen aan de totstandkoming van een bepaalde eigenschap. De combinatie van lichte verschillen in hun samenstelling kan het eindresultaat (het kenmerk) grondig laten verschillen van de ene persoon tot de andere. Daarnaast heeft men ook vastgesteld dat er op verschillende plaatsen in het DNA grote stukken (tot enkele duizenden bouwstenen) kunnen ontbreken in de ene familie in vergelijking met een andere familie. Ook zijn er heel wat regio’s die een variabel aantal herhalingen van een hele reeks genen vertonen. Ten slotte wordt op het DNA in honderden stukjes RNA (siRNA) afgeschreven, dat het afschrijven van genen in mRNA of het vertalen ervan in eiwitten kan beletten. Bij al die erfelijke verschillen komt nog het feit dat we van elk van onze ouders slechts de helft van hun genen krijgen, die tijdens de rijping van de geslachtscellen telkens in een unieke combinatie worden bijeengebracht in elke geslachtscel. Zo is het begrijpelijk dat we allemaal een unieke DNA-samenstelling hebben en dat zelfs binnen dezelfde familie, niettegenstaande er duidelijke gelijkenissen kunnen zijn, er geen twee identieke genomen voorkomen.
Naast de zojuist aangehaalde familiale en individuele verschillen in de samenstelling van het DNA bestaat er nog een hele reeks wijzigingen die als het ware bovenop de DNA-bouwstenen staan. Dit zijn ‘epigenetische’ wijzigingen en ze beïnvloeden de werking van de genen. Tijdens de rijping van de geslachtscellen worden er zowel door vaderlijke als door moederlijke eiwitten (de methyltransferasen) op het DNA van enkele tientallen genen chemische (methyl)groepen geplaatst, waardoor die genen niet zullen kunnen functioneren bij de nakomeling. Welke genen dergelijke ‘imprint’ krijgen verschilt naargelang van het geslacht van de ouder. De bedoeling is om bij het kind alleen het vaderlijke of het moederlijke exemplaar van dit gen te laten werken. Merkwaardig is dat die imprint wordt uitgewist in de bevruchte eicel, om daarna toch weer netjes hersteld te worden, maar dan alleen door de eiwitten van de bevruchte eicel. Daarnaast worden er nu ook andere genen epigenetisch uitgeschakeld. Als alle aanwezige genen zouden functioneren, zou dit onvermijdelijk leiden tot chaos en tot het afsterven van de vrucht. Later in de ontwikkeling, als de functie van die genen vereist is in een bepaald weefsel, zal die tijdelijke epigenetische wijziging worden verwijderd. Het moederlijke eiwit dat de imprinting herstelt na de bevruchting is afkomstig van één van de twee versies van het gen dat de moeder in haar lichaamscellen heeft. Vermits ze slechts de helft van haar genen doorgeeft aan de bevruchte eicel zal de efficiëntie van dit gen niet noodzakelijk identiek zijn aan dat van haar andere exemplaar, dat niet in de eicel is terechtgekomen. Zo kunnen er ook al verschillen ontstaan in de functie van genen in twee kinderen van éénzelfde moeder. Soms loopt het fout met het aanbrengen van de imprint. Als het vaderlijke gen, dat de groei van de weefsels stimuleert bij de foetus (het IGF2-gen), niet uitgeschakeld werd door imprinting, zullen de weefsels van de foetus te sterk groeien, wat kan leiden tot afwijkingen bij de geboorte.
Bij eeneiige tweelingen ontstaan steeds meer verschillen in dit epigenetische patroon naarmate ze ouder worden
Tijdens de ontwikkeling verandert dit epigenetische patroon naarmate de verschillende weefsels en organen worden gevormd. Zo ontstaat er progressief een mozaïekpatroon van actieve en inactieve genen dat karakteristiek is voor elk van onze weefsels. We kunnen dus drie categorieën van inactieve genen onderscheiden in de weefsels: de genen die blijvend uitgeschakeld zijn door imprinting, degene die tijdelijk uitgeschakeld zijn omdat ze nooit actief mogen zijn in een bepaald celtype, en deze die tijdelijk uitgeschakeld zijn, maar kunnen worden gemobiliseerd in functie van de noden. Als die toestand in de war wordt gestuurd door het niet normaal werken van de eiwitten die deze epigenetische wijzigingen aanbrengen, kan een gen blijvend worden uitgeschakeld of actief zijn. Dit is bijvoorbeeld het geval bij bepaalde vormen van darmkanker, waarbij een gen wordt uitgeschakeld dat normaal actief is in het herstel van schade aan het DNA. Als gevolg hiervan lopen andere genen beschadigingen op en kan de darmkanker zich ontwikkelen. Een heel bijzondere vaststelling is dat er bij eeneiige tweelingen, die een identieke DNA-samenstelling hebben, steeds meer verschillen ontstaan in dit epigenetische patroon naarmate ze ouder worden.
Ook de eiwitten (de histonen) die rond het DNA zitten om het optimaal te verpakken kunnen door lichte chemische wijzigingen (methylatie of acetylering) nauwer of losser rond de DNA-strengen aansluiten. Een gen kan maar worden afgeschreven – en dus worden vertaald in een eiwit – als de histonen door die chemische wijziging wat losser komen van het DNA, waardoor de eiwitten die het mRNA moeten maken tot bij het DNA kunnen geraken. Al die eiwitten worden uiteraard ook door genen aangemaakt. Die kunnen, zoals hogervermeld, variëren in samenstelling waardoor de efficiëntie van hun werking kan verschillen.
Daarnaast zijn er ook individuele variaties in de regulering van genen door uitwendige en door epigenetische factoren. Een eerste indicatie dat epigenetische patronen kunnen worden gewijzigd door omgevingsfactoren vinden we in de hoger vermelde oudere eeneiige tweelingen. De epigenetische verschillen zijn groter als ze niet samen zijn opgegroeid in dezelfde familie of als ze verschillende levensgewoonten hadden. Zoals verwacht komen die epigenetische verschillen duidelijk overeen met verschillen in de activiteit van een hele reeks genen. Er zijn heel wat ziekten gekend waarvoor er reeds voorbeschikkende gendefecten werden geïdentificeerd in één of meerdere genen. De ziekte zelf echter zal maar ontstaan als er ook blootstelling is aan uitwendig uitlokkende factoren, zoals infecties met bacteriën of virussen. Zo zouden de ziekte van Crohn (een chronische ontsteking van de darm) en sommige vormen van suikerziekte worden uitgelokt door infecties. In andere gevallen is de uitlokkende factor psychische of fysische stress, die bij sommige erfelijke vormen van hartspierhypertrofie of vormen van hartritmestoornissen zelfs de dood kunnen veroorzaken. Een heel extreem voorbeeld van de modulatie van de functie van genen werd beschreven in de fruitvlieg Drosophila melanogaster. De parasiet, Wolbachia, kan zich nestelen in alle weefsels van de vlieg en ervoor zorgen dat mannelijke vliegen zich bijvoorbeeld ontwikkelen tot wijfjes of dat dodelijke DNA-mutaties onopgemerkt blijven.
Bij de mens wordt nu ook heel duidelijk dat variaties in de samenstelling van een reeks genen kunnen voorbeschikken tot het ontwikkelen van zwaarlijvigheid of tot het ontstaan van hart- en vaatziekten of van kanker, als ze gecombineerd worden met een bepaald dieet. De eetlust wordt immers niet alleen mee beïnvloed door de variatie in de samenstelling van de reuk- en tastreceptoren, maar ook door variaties in de genen die de signalen versturen naar en verwerken in de hersenen. Hart- en vaatziekten worden ook meebepaald door variaties in de samenstelling van de genen die een rol spelen in het transport en de verwerking van vetten in ons lichaam. Variaties in de samenstelling van de genen die geneesmiddelen of voedselbestanddelen helpen verwerken in het lichaam, spelen een rol in onze voorbeschiktheid tot het ontwikkelen van kankers. Darmkanker is daarvan een goed voorbeeld.
Naarmate de informatie over de variatie in de diverse genen en hun functie in diverse processen in het lichaam verbetert, zal de relatie tussen uitwendige factoren, waarbij voeding een heel belangrijke rol lijkt te spelen, beter worden begrepen. In de toekomst zal de ‘Nutrigenomics’, de interactie tussen genen en voedingsfactoren, een belangrijke plaats innemen in de preventie van ernstige ziekten bij de volwassene. Zoals nooit tevoren zullen we de kans krijgen om aan gerichte en daadwerkelijke preventie te doen, als we dat tenminste wensen.
In de toekomst zal de ‘Nutrigenomics’ een belangrijke plaats innemen in de preventie van ernstige ziekten bij de volwassene
Epigenetica en omgevingsfactoren kunnen ook transgenerationale effecten hebben. Sommigen zullen zich nog herinneren dat dochters van vrouwen, die een bepaald vrouwelijk hormoon (DES of Diethylstilboestrol) kregen toegediend om een dreigende miskraam af te wenden, een verhoogd risico liepen om problemen tijdens de zwangerschap of baarmoederhalskanker te ontwikkelen. Inmiddels zijn er tal van voorbeelden gekend van effecten van uitwendige factoren die één of meerdere generaties later nog tot uiting komen, net alsof ze erfelijk zijn geworden. Al jaren weet men dat een te laag geboortegewicht de persoon voorbeschikt tot hoge bloeddruk, hart- en vaatziekten en type 2-suikerziekte. Er bestaat een duidelijk verband tussen het geboortegewicht van de moeder en dat van haar kind, soms over verschillende generaties. Moeders die aan hoge bloeddruk lijden brengen kinderen met een lager geboortegewicht ter wereld, die op hun beurt meer hoge bloeddruk zullen ontwikkelen. Ondervoeding tijdens de zwangerschap stelt de foetus bloot aan grotere hoeveelheden corticoïden, waardoor het geboortegewicht lager kan zijn en de kans op hoge bloeddruk en suikerziekte later in het leven toeneemt. Verschillende mechanismen kunnen hiervoor verantwoordelijk zijn zoals het effect van de voeding van de moeder op de ontwikkeling van de placenta of op de epigenetica van genen die cortisonen produceren. De omgeving (de baarmoeder en de voeding van de moeder) bereidt het kind ook voor op de situatie waarin het na de geboorte zal terechtkomen. Is er tijdens de zwangerschap de verkeerde indruk gewekt dat er in de omgeving weinig voedsel zal zijn, dan kan het kind snel groeien en een te zwaar gewicht bereiken, waardoor de kans op ziekten later in het leven groter wordt. Alles wijst er dus op dat het DNA van de foetus tijdens de zwangerschap geprogrammeerd wordt voor het verdere leven. In Zweden werd aangetoond dat de mannelijke nakomelingen van grootvaders, die honger hadden geleden voor hun puberteit, een verlaagd risico hadden op hart- en vaatziekten. Genoten de grootvaders een rijke voeding in die periode dan hadden hun kleinzonen een verhoogd risico op suikerziekte. Vermoedelijk heeft de voeding in die gevallen een effect gehad op het imprintpatroon dat op het DNA van de zaadcellen wordt geplaatst en dit in opeenvolgende generaties.
Alles wijst er dus op dat het DNA van de foetus tijdens de zwangerschap geprogrammeerd wordt voor het verdere leven
Als aan zwangere agoutimuizen (muizen met bruine vachtkleur en overgewicht ten gevolge van een erfelijk defect) een dieet wordt gegeven dat rijk is aan foliumzuur, dan zal de worp amper bruin zijn en een normaal gewicht hebben, niettegenstaande de muisjes het defect van hun moeder geërfd hebben. De oorzaak is ook hier een verandering in de epigenetische controles van het defecte gen onder invloed van de vitamines. Zwangere muizen die werden blootgesteld aan het schimmelwerende product vinclozolin of het pesticide methoxychlor, zij het in hoge dosissen, zullen mannelijke nakomelingen hebben die minder zaadcellen produceren. Merkwaardig is dat de mannelijke nakomelingen van die mannetjes tot twee generaties later hetzelfde defect vertonen als hun voorvaders. Die producten wijzigen het epigenetisch patroon van het DNA van de mannetjes, waardoor dit defect als het ware erfelijk wordt.
Mendel heeft zijn experimenten met erwten niet verkeerd geïnterpreteerd. Het is nog steeds merkwaardig en geniaal hoe hij in de negentiende eeuw tot de identificatie van de wetten van de eenvoudige overerving kon komen. DNA was niet gekend, laat staan het begrip gen. Die wetten zijn nog steeds algemeen geldig als men naar de overerving kijkt van een stuk DNA. De afwijkingen op die wetten die we nu vaststellen zijn het gevolg van het feit dat we nu willen begrijpen hoe complexe kenmerken worden overgeërfd, hoe een voorbeschiktheid tot een ernstige ziekte tot stand komt of waarom onze twee gelaatshelften niet precies dezelfde zijn. De simplistische visie dat ons DNA alles bepaalt moeten we verlaten. De tegenovergestelde visie, die door Lamarck in de achttiende eeuw werd verkondigd, dat verworven kenmerken erfelijk kunnen zijn, is inmiddels iets minder onjuist geworden. Onze aanleg zit in onze genen. Hoe die aanleg uiteindelijk tot uiting komt hangt ook af van waar die aanleg terechtkomt: in welke baarmoeder, met welke voeding, in welk klimaat en met welke opvoeding. Nature en Nurture zijn verantwoordelijk voor wat we zijn. Hoe we ons gedragen, daar kunnen we meestal zelf nog een deel aan bijdragen.
S.Chong and E. Whitelaw, ‘Epigenetic germline inheritance’, in: Current Opinion in Genetics and Development, 2004, nr. 14, 692–696.
A.J. Drake and B.R. Walker, ‘The intergenerational effects of fetal programming: non-genomic mechanisms for the inheritance of low birth weight and cardiovascular risk’, in: Journal of Endocrinology, 2004, nr. 180, 1–16.
P.D. Gluckman and M.A. Hanson, ‘Living with the past: Evolution, development and patterns of Disease’, in: Science, 2004, nr. 305, 1733–1736.
Jean-Jaques Cassiman is als geneticus verbonden aan de KU Leuven
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivs 3.0 Unported License