de ziekte van parkinson en de ziekte van huntington zijn twee neurodegeneratieve aandoeningen waarbij de patiënten na verloop van tijd niet meer normaal kunnen bewegen. verschillende medicijnen kunnen de symptomen milderen, maar een afdoende behandeling bestaat vooralsnog niet. dit komt onder meer door een gebrekkig inzicht in de pathogenese van de ziekten. toch heeft men vermoedens dat disfunctie van de mitochondriën een cruciale rol speelt in de ziekteprocessen.
Nieuwe inzichten in de ziekten van Parkinson en Huntington
De ziekte van Parkinson en de ziekte van Huntington zijn twee neurodegeneratieve bewegingsziekten. Neurodegeneratieve ziekten zijn aandoeningen waarbij specifieke populaties van zenuwcellen (neuronen) in de hersenen of het ruggenmerg geleidelijk aan afsterven. Dit soort ziekten begint gewoonlijk op middelbare of bejaarde leeftijd, waarna de symptomen over het verloop van jaren langzaam toenemen. De term ‘bewegingsziekten’ slaat op een categorie van neurologische aandoeningen waarbij de patiënten niet meer normaal kunnen bewegen ondanks een perfect normale spierkracht.
Maar liefst één tot twee procent van de bevolking boven de leeftijd van zestig jaar lijdt aan de ziekte van Parkinson
Er zijn verschillende medicijnen die het dopaminetekort bij Parkinsonpatiënten enigszins compenseren en daardoor de symptomen van rustbeven, bewegingsvertraging en spierstijfheid duidelijk milderen. Ook kan de motorische toestand van zorgvuldig geselecteerde patiënten aanzienlijk verbeteren door diepe hersenstimulatie, een techniek waarbij specifieke hersenkernen met diepte-elektroden elektrisch worden gestimuleerd. Een grote lacune in het therapeutische arsenaal voor de ziekte van Parkinson is echter dat er anno 2007 nog steeds geen afdoende behandeling bestaat voor de symptomen die voortvloeien uit de degeneratie van niet-dopaminerge neuronen (als cognitieve disfunctie- en evenwichtsproblemen). Ook bestaat er helaas nog steeds geen neuroprotectieve behandeling, anders gezegd een therapie die de zieke zenuwcellen geneest of het ziekteproces afremt.
De ziekte van Huntington is veel zeldzamer dan de ziekte van Parkinson en treft in West-Europa naar schatting één persoon op 10 000 tot 20 000. De symptomen beginnen gemiddeld rond de leeftijd van veertig jaar. In tegenstelling tot de ziekte van Parkinson is de ziekte van Huntington in de regel een erfelijke ziekte. Alle patiënten met Huntington hebben een mutatie in het gen voor huntingtine, een eiwit met onbekende functie. Elk kind van een patiënt met Huntington heeft één kans op twee om de ziekte te erven. Bij deze ziekte sterven vooral de neuronen in het striatum, een diepgelegen hersenkern, en in de frontale hersenschors af. De meest karakteristieke manifestatie van de ziekte is chorea, dit wil zeggen snelle, onvrijwillige bewegingen die op onvoorspelbare wijze lijken te verspringen van het ene lichaamsdeel naar het andere. Daarnaast ontwikkelen de patiënten in de loop van de ziekte nog tal van andere motorische afwijkingen, dementie en dikwijls ook psychiatrische problemen, zoals depressie en slechte impulscontrole. Gemiddeld zeventien tot twintig jaar na het optreden van de eerste symptomen loopt de ziekte dodelijk af. De behandeling van de ziekte van Huntington is nog veel ontoereikender dan die van de ziekte van Parkinson. Ook hier ontbreekt voorlopig nog elke neuroprotectieve therapie.
Een grote hinderpaal bij de ontwikkeling van meer effectieve therapieën is het gebrekkige inzicht in de pathogenese van deze ziekten. Het is nog steeds onzeker door welk mechanisme het mutante huntingtine neuronen ziek maakt en een zodanig verwoestend klinisch beeld induceert. Ook de primaire oorzaak van de sporadische ziekte van Parkinson is nog altijd een mysterie. Al meer dan twintig jaar zijn er evenwel vermoedens dat disfunctie van de mitochondriën een cruciale bijdrage levert tot die ziekteprocessen. Mitochondriën zijn organellen die in de cel met gebruik van afbraakproducten van glucose en vetzuren de energierijke substantie ATP produceren. De klassieke metafoor voor het mitochondrion in handboeken biologie voor beginners is dan ook ‘de krachtcentrale van de cel’. Aangezien mitochondriën het leeuwendeel van de cellulaire energieproductie verzorgen, is het niet verwonderlijk dat goed functionerende mitochondriën een onmisbare vereiste zijn voor de overleving van de cel en voor het correcte verloop van allerlei energieverslindende cellulaire processen (zoals de voortgeleiding van elektrische prikkels in zenuwcellen).
De klassieke metafoor voor het mitochondrion in handboeken biologie voor beginners is ‘de krachtcentrale van de cel’
Er is echter nog een tweede reden waarom mitochondriale disfunctie voor de cel nefast is. De mitochondriale ademhalingsketen, een reeks eiwitcomplexen die een centraal onderdeel vormen van de ingenieuze machinerie waarmee mitochondriën ATP produceren, is een belangrijke bron van radicalen. Dit zijn atomen of moleculen die één of meer ongepaarde elektronen bevatten. Elektronen in atomen en moleculen circuleren in orbitalen. In elk orbitaal is er plaats voor twee elektronen. Als een orbitaal maar één elektron bevat, wordt dit een ongepaard elektron genoemd. De meeste radicalen zijn erg reactief en hebben de neiging om elektronen af te snoepen van DNA, lipiden of eiwitten in hun omgeving en zo hun orbitaal te vervolledigen. Zij zijn met andere woorden sterk geneigd om moleculen in hun omgeving door oxidatie te beschadigen.
Dergelijke reactieve radicalen (vaak ‘reactieve oxiderende species’ genoemd) worden als ongewenst nevenproduct in grote hoeveelheden gegenereerd door de normaal functionerende ademhalingsketen van een gezond mitochondrion. De cel beschikt gelukkig over een uitgebreid arsenaal van antioxidatieve verdedigingsmechanismen, die deze reactieve oxiderende species onschadelijk maken. Zodra echter de functie van de mitochondriale ademhalingsketen wordt verstoord en suboptimaal verloopt, neemt de productie van reactieve oxiderende species sterk toe en kunnen de antioxidatieve mechanismen worden overweldigd. De cel komt dan in een staat van oxidatieve stress terecht. Als die stress lang aanhoudt en de oxidatieve beschadiging van cellulaire componenten zich opstapelt, treedt er celdisfunctie en uiteindelijk celdood op.
De eerste aanwijzingen voor een rol voor mitochondriale disfunctie in het ontstaan van neurodegeneratie kwamen meer dan twintig jaar geleden voort uit de ontrafeling van het werkingsmechanisme van het toxine MPTP. Dit is een molecule dat per vergissing kan worden geproduceerd tijdens slordige synthese van recreationele drugs uit de familie van de opiaten. In de jaren zeventig en vroege jaren tachtig van de vorige eeuw ontwikkelden enkele Amerikaanse intraveneuze druggebruikers een acuut, permanent, op Parkinson gelijkend neurologisch beeld (rustbeven, bewegingsvertraging, spierstijfheid) nadat ze enkele dagen tevoren met MPTP-verontreinigde drugs geconsumeerd hadden.
Het belangrijkste klinische verschil met de echte ziekte van Parkinson was dat de symptomen na MPTP-intoxicatie plots begonnen en nadien stationair bleven, terwijl de symptomen van de ziekte van Parkinson sluipend beginnen en heel geleidelijk toenemen over een jarenlange periode. Voor het overige waren de klinische gelijkenissen echter indrukwekkend. Bovendien toonde microscopisch hersenonderzoek aan dat na MPTP-intoxicatie, net als in de ziekte van Parkinson, de dopaminerge neuronen van de substantia nigra selectief afstierven. Cruciale experimenten hebben nadien aan het licht gebracht dat MPTP (na omzetting in de hersenen tot MPP+) selectief opgenomen wordt in dopaminerge neuronen, waarna het bepaalde componenten van de mitochondriale ademhalingsketen inhibeert. Het gevolg is massieve oxidatieve stress en het afsterven van deze neuronen. Het aantal gevallen van MPTP-geïnduceerd parkinsonisme is gelukkig beperkt gebleven tot een achttal patiënten. Vanuit epidemiologisch standpunt is MPTP-intoxicatie dus niet meer dan een voetnoot in de geschiedenis van de neurologie. Het wetenschappelijke belang van die ontdekkingen kan echter moeilijk worden overschat: de MPTP-gegevens leverden voor het eerst ‘proof of principle’ dat mitochondriale disfunctie bij de mens neuronale celdood en een Parkinsonachtig beeld kan veroorzaken.
Het tot de verbeelding sprekende MPTP-verhaal heeft een enorme impact gehad op het wetenschappelijke denken over neurodegeneratie. In de jaren tachtig en negentig van de vorige eeuw werd in ettelijke studies ijverig gezocht naar aanwijzingen voor mitochondriale disfunctie in de ziekte van Parkinson, de ziekte van Huntington en andere neurodegeneratieve aandoeningen. De meeste van deze studies verliepen volgens een identiek stramien, waarbij in hersenweefsel van overleden Parkinson- of Huntingtonpatiënten gespeurd werd naar tekenen van oxidatieve stress en mitochondriale disfunctie en dit weefsel vergeleken werd met dat van overleden leeftijdsgenoten zonder die ziekten.
In de meeste van deze studies werd vastgesteld dat er in de hersenen van Parkinson- en Huntingtonpatiënten wel degelijk meer oxidatieve schade is dan bij controlepersonen. Bovendien ontdekte men in post mortem hersenweefsel van Parkinsonpatiënten een tekort aan complex I van de mitochondriale ademhalingsketen, en bij Huntingtonpatiënten een deficiëntie van complexen II, III en IV. Hoewel ze interessant waren, leden al die autopsiestudies aan een belangrijke beperking: het onderzochte hersenweefsel reflecteerde het eindstadium van een chronische ziekte. Wanneer hersenen vele jaren moeten kampen met een gestaag toenemend ziekteproces, dan beginnen op de duur ongetwijfeld allerlei cellulaire functies mank te lopen, en dan is het niet verwonderlijk dat na het overlijden blijkt dat ook de mitochondriën in de klappen gedeeld hebben. Uit dit soort autopsiestudies kan echter niet worden afgeleid of mitochondriale disfunctie vroegtijdig optreedt in de cascade van pathologische cellulaire gebeurtenissen dan wel een laattijdig epifenomeen is.
Voor de ontwikkeling van een effectieve neuroprotectieve behandeling is het nu net essentieel te weten wat er in de prilste beginstadia van deze ziekten misloopt, omdat correctie van vroegtijdige disfuncties het meeste uitzicht biedt op therapeutisch succes. In 2000 werd ontdekt dat ratten selectieve dopaminerge celdood en parkinsoniaanse symptomen ontwikkelen na chronische toediening van het pesticide rotenone, een inhibitor van complex I. Ook dit was echter nog geen bewijs dat de ziekte van Parkinson bij de mens veroorzaakt wordt door mitochondriale disfunctie.
De laatste paar jaar is de evidentie voor een vroegtijdige causale rol voor mitochondriale disfunctie in de pathogenese van Parkinson en Huntington veel overtuigender geworden. Dit is eerst en vooral te danken aan de grote vooruitgang in de genetica van de ziekte van Parkinson. Bij een klein percentage van de patiënten is de ziekte van Parkinson niet sporadisch maar erfelijk. Het klinische beeld van die zeldzame familiale gevallen gelijkt zeer goed op dat van de sporadische vorm, wat het vermoeden rechtvaardigt dat de pathogenetische mechanismen voor een groot stuk gemeenschappelijk zijn. Recent zijn in totaal vijf genen geïdentificeerd waarvan mutaties familiale ziekte van Parkinson veroorzaken. Het betreft de genen voor de eiwitten α-synucleïne, parkine, PINK1, DJ-1 en LRRK2.
Van geen enkel van deze vijf eiwitten is de fysiologische functie in detail begrepen. Wel is reeds duidelijk dat PINK1 een mitochondriaal eiwit is. PINK1 is een kinase (een enzyme dat eiwitten fosforyleert en hierdoor hun functie regelt), maar de identiteit van zijn substraat is nog onbekend. Fruitvliegen waarin het homoloog van PINK1 door genetische manipulatie uitgeschakeld is, ontwikkelen motorische afwijkingen en vertonen een verkorte levensduur. Bovendien toont elektronenmicroscopisch onderzoek dat de morfologie van mitochondriën in fruitvliegen zonder PINK1 ernstig verstoord is. PINK1 is dus in normale omstandigheden blijkbaar niet alleen in mitochondriën gelokaliseerd, maar is bovendien essentieel voor de integriteit van deze organellen. Welke functie PINK1 in mitochondriën uitoefent, is nog onzeker. Misschien is PINK1 betrokken in de regeling van het mitochondriaal energiemetabolisme of in de controle van de vrijzetting van mitochondriale stoffen die apoptose (een vorm van geprogrammeerde celdood) kunnen induceren. Wat er ook van zij, de PINK1-mutaties zijn het eerste harde bewijs dat mitochondriale disfunctie bij de mens de ziekte van Parkinson kan veroorzaken.
De PINK1-mutaties zijn het eerste harde bewijs dat mitochondriale disfunctie bij de mens de ziekte van Parkinson kan veroorzaken
De andere vier eiwitten die tot nu toe geïmpliceerd zijn in familiale vormen van de ziekte van Parkinson (α-synucleïne, parkine, DJ-1 en LRRK2) zijn voor zover bekend grotendeels buiten de mitochondriën gelokaliseerd en een eventueel verband tussen die eiwitten en mitochondriale functie is veel minder direct duidelijk. Nochtans vertonen fruitvliegen waaruit het homoloog van parkine genetisch geëlimineerd is, verrassend genoeg een abnormale morfologie van mitochondriën en een aantal andere afwijkingen die sterk gelijken op het fenotype van fruitvliegen zonder PINK1. Bovendien wordt het fenotype van fruitvliegen zonder PINK1 grotendeels gecorrigeerd door overexpressie van parkine. Blijkbaar interageren PINK1 en parkine in een gemeenschappelijk biologisch proces dat gekoppeld is aan mitochondriale functie en integriteit. Anderzijds wordt het fenotype van fruitvliegen zonder parkine niet gecorrigeerd door overexpressie van PINK1, wat suggereert dat parkine in dit proces stroomafwaarts van PINK1 functioneert.
Ook de connectie tussen mitochondriale disfunctie en de ziekte van Huntington is recent heel wat sterker geworden. Het eiwit huntingtine is zowel in zijn normale als in zijn mutante gedaante vooral in het cytoplasma en de celkern gelokaliseerd en niet in het mitochondrion, zodat ook hier niet meteen duidelijk was hoe mutant huntingtine mitochondriale functie zou kunnen compromitteren. De laatste jaren is echter aan het licht gekomen dat mutant huntingtine de kwalijke neiging bezit om in de kern bepaalde transcriptiefactoren te binden, waardoor de vrije concentratie van deze transcriptiefactoren te laag wordt. Transcriptiefactoren regelen normaal gezien de transcriptie, het proces waarbij genen overgeschreven worden tot boodschapper RNA als essentiële tussenstap in de aanmaak van eiwitten. Door transciptiefactoren te binden remt mutant huntingtine de transcriptie van specifieke genen in de cel.
Onlangs is echter ontdekt dat mutant huntingtine onder meer de transcriptie onderdrukt van het gen dat codeert voor PGC-1α, waardoor de expressie van PGC-1α in striatale neuronen van Huntingtonpatiënten al heel vroeg in het ziekteverloop ontoereikend wordt. PGC-1α zelf orkestreert normaal gezien de expressie van een groot aantal eiwitten die stuk voor stuk vereist zijn voor optimale mitochondriale functie. Zo regelt PGC-1α bijvoorbeeld de expressie van componenten van de mitochondriale ademhalingsketen en van diverse antioxidatieve verdedigingseiwitten. Door de expressie van PGC-1α te onderdrukken stuurt mutant huntingtine het mitochondriale metabolisme al heel vroeg in de war. Het potentieel therapeutische belang van die ontdekking blijkt uit het feit dat experimentele overexpressie van PGC-1α in het striatum van een transgeen Huntingtonmuismodel de atrofie van de striatale neuronen significant verzacht.
Wat is de conclusie van dit onderzoek, waarvan de resultaten onder meer in Nature en Cell zijn gepubliceerd? De evidentie voor een connectie tussen mitochondriale disfunctie, de ziekte van Parkinson en de ziekte van Huntington is sterker dan ooit. Of mitochondriale disfunctie centraal staat in alle vormen van deze ziekten of slechts één mechanisme vertegenwoordigt uit multipele parallelle pathologische cascaden, zal toekomstig onderzoek uitwijzen.
J. Park, S. B. Lee, S. Lee, Y. Kim, S. Song, S. Kim, E. Bae, J. Kim, M. Shong, J. Kim, J. Chung, ‘Mitochondrial dysfunction in Drosophila PINK1 mutants is complemented by parkin’, in: Nature, 2006, 441(7097), 1157-1161.
I. E. Clark, M. W. Dodson, C. Jiang, J. H. Cao, J. R. Huh, J. H. Seol, S. J. Yoo, B. A. Hay, M. Guo, ‘Drosophila pink1 is required for mitochondrial function and interacts genetically with parkin’, in: Nature, 2006, 441(7097), 1162-1166.
L. Cui, H. Jeong, F. Borovecki, C. N. Parkhurst, N. Tanese, D. Krainc, ‘Transcriptional repression of PGC-1ά by mutant huntington leads to mitochondrial dysfunction and neurodegeneration’, in: Cell, 2006, 127(1), 59-69.
J. St-Pierre, S. Drori, M. Uldry, J. M. Silvaggi, J. Rhee, S. Jäger, C. Handschin, K. Zheng, J. Lin, W. Yang, D. K. Simon, R. Bachoo, B. M. Spiegelman, ‘Suppression of reactive oxygen species and neurodegeneration by the PGC-1 transcriptional coactivators’, in: Cell, 2006, 127(2), 397-408.
Wim Vandenberghe is als neuroloog verbonden aan de KU Leuven.
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivs 3.0 Unported License