Deel dit artikel

orgaantransplantatie is één van de grootste medische verwezenlijkingen van de vorige eeuw. het is een tak van de geneeskunde die bij uitstek de grenzen van het medische handelen heeft opgezocht en die heeft weten te verleggen. de transplantatiegeneeskunde staat nu voor de uitdaging om ondanks de verschuiving in het donorprofiel en het onevenwicht tussen vraag en aanbod van donororganen optimale uitkomsten te blijven garanderen. een betere orgaanbewaring is daarbij een absolute noodzaak.

Orgaanbewaring bij transplantatie

Line Heylen en Ina Jochmans

Begin vorige eeuw liet de chirurgische en anesthesiologische kennis toe om het transplanteren van organen technisch mogelijk te maken. De belangstelling hiervoor was groot. Om patiënten met nierfalen een langer leven te bieden was het zowat de enige optie. Een nierfunctievervangende therapie (hemodialyse) zou pas in 1943 worden ontwikkeld. In 1906 werd voor de eerste keer in de geschiedenis een niertransplantatie uitgevoerd bij twee patiënten met nierfalen, maar beide transplantnieren faalden. De nieren waren afkomstig van dieren: één van een geit, de andere van een varken. In het licht van onze huidige kennis over het immuunsysteem, dat lichaamsvreemd weefsel zal afstoten, is dit transplantfalen niet verwonderlijk. In die tijd was er echter over afstoting nog weinig geweten. Het zou nog dertig jaar duren voor de eerste menselijke organen werden getransplanteerd. In 1936 kregen in Kiev (Oekraïne) zes patiënten die door kopervergiftiging acuut nierfalen hadden ontwikkeld een menselijke nier. Deze nieren werden echter pas vele uren na het overlijden van de donor weggenomen, waardoor ze zuurstoftekort leden en belangrijke weefselschade opliepen.

Dankzij de toegenomen kennis over de werking van het immuunsysteem en het nefaste effect van weefselschade door een slechte doorbloeding (ischemie) kon in 1954 de allereerste succesvolle niertransplantatie worden verricht. Joseph Murray leidde het team dat een donatie van een levende nier tussen identieke tweelingbroers uitvoerde – een transplantatie zonder noemenswaardig tekort aan zuurstofrijkbloed en zonder risico op afstoting. Voor deze verwezenlijking kreeg hij in 1990 de Nobelprijs voor Geneeskunde. Deze eerste succesvolle orgaantransplantatie inspireerde de transplantatieprogramma’s van andere organen en maakte met vallen en opstaan niet alleen nier-, maar ook lever-, long-, hart-, pancreas- en zelfs darmtransplantaties mogelijk. De verdere vooruitgang op het vlak van effectieve immuunonderdrukkende behandelingen, de betere orgaanbewaring en de betere selectie van donoren en ontvangers verklaren het indrukwekkende succes van orgaantransplantaties vandaag. Op dit moment bedraagt de éénjaarse overleving van nier-, lever-, long-, pancreas- of harttransplantaties meer dan tachtig procent.

Op dit moment bedraagt de éénjaarse overleving van nier-, lever-, long-, pancreas- of harttransplantaties meer dan tachtig procent

Toch zijn er nog enkele belangrijke uitdagingen die de verdere vooruitgang in het domein van de transplantatie beïnvloeden. Twee daarvan zijn bijzonder acuut: het wereldwijde tekort aan donororganen en het veranderende donorprofiel. Hierdoor worden we geconfronteerd met een toenemend onevenwicht tussen vraag en aanbod van donororganen. Doordat we almaar ouder worden en onze levensstijl veranderd is, nemen ouderdomsziekten en andere aandoeningen, zoals hoge bloeddruk en suikerziekte, toe. Een stijging van het aantal kandidaten voor orgaantransplantatie is dan ook het gevolg. Maar ook de potentiele orgaandonoren worden ouder en zijn kwetsbaar voor dezelfde aandoeningen. Daarenboven zien we door de ontwikkelingen op het vlak van verkeersveiligheid en neurochirurgische technieken – gelukkig – minder verkeersdoden. Dit vertaalt zich dan weer in een daling van het aantal hersendode donoren, die veelal organen van hoge kwaliteit aanleveren. De‘ideale orgaandonor’is een zeldzaamheid geworden.

Het orgaantekort is een reëel probleem. Sinds januari 2015 wachten er in België 1 279 patiënten op een orgaan. Slechts zestig procent van hen zullen dit jaar een transplantatie ondergaan. Voor niertransplantatie bedraagt de gemiddelde wachttijd drie tot vijf jaar, en dat terwijl de kans op overleving tijdens het wachten kleiner is dan na de transplantatie. Elke dag sterven er patiënten die wachten op een orgaan. Dit heeft geleid tot het uitbreiden van de aanvaardingscriteria van organen voor transplantatie. Donatie tijdens het leven is een mogelijkheid die, zeker voor niertransplantatie, een belangrijke bijdrage kan leveren. Toch blijft donatie na het overlijden van een donor de belangrijkste bron van organen. We kunnen dus niet anders dan organen transplanteren waarvan we weten dat de risico’s hoger liggen dan bij de ‘ideale donor’omdat wachten op het ideale orgaan in de meerderheid van de gevallen zou leiden tot voortijdig overlijden.

Het is dus uitermate belangrijk dat bijkomende schade bij een transplantatie van een orgaan met een hoger risico vermeden wordt. Dit verklaart de enorme evolutie op het vlak van onderzoek rond orgaanbewaring. Een verbeterde orgaanbewaring moet organen optimaal beschermen tegen ischemische schade tijdens de bewaar- en transportperiode. Idealiter kan men tegelijk ook de reeds opgelopen schade (bijvoorbeeld ten gevolge van hersendood of hartstilstand) behandelen.

Een verbeterde orgaanbewaring moet organen optimaal beschermen tegen ischemische schade tijdens de bewaar- en transportperiode

Bij overdracht van een orgaan van het ene lichaam naar het andere treedt er per definitie ischemie op. Die duurt vanaf het moment dat de bloedvoorziening onderbroken wordt bij het verwijderen van het orgaan uit het lichaam van de donor tot aan het herstel van de bloedvoorziening bij de ontvanger. Zonder bloedvoorziening verandert het metabolisme van de cellen van aeroob naar anaeroob, waarbij negentien keer meer glucose vereist is om eenzelfde hoeveelheid energie te produceren. Dit leidt tot een snel verbruik van de substraten voor energie, een tekort aan intracellulaire energievoorziening en de accumulatie van toxische metabolieten en melkzuur. Uiteindelijk zullen als gevolg hiervan lichaamscellen afsterven. De orgaanbewaring tijdens de transplantatie dient deze schade te voorkomen of toch zo veel mogelijk te stoppen. Momenteel wordt het orgaan tijdens het transport op ijs bewaard. Door het orgaan te koelen vertraagt men het metabolisme van de cellen, wat leidt tot een verminderde nood aan zuurstof en voedingsstoffen en een beperktere ischemische schade. Desondanks gaat de koude ischemie onvermijdelijk gepaard met schade aan het orgaan. Bovendien zijn organen van donoren met een hoger risico hier extra gevoelig voor.

Om dit proces verder te optimaliseren werd de bewaring door machineperfusie ontwikkeld. Met deze techniek wordt het orgaan continu van een bewaarvloeistof voorzien via de bloedvaten. Vaak is dit een koude bewaarvloeistof, maar het kan ook een geoxygeneerde vloeistof of bloed op kamer- of lichaamstemperatuur zijn. In het domein van de niertransplantatie toonden verschillende studies aan dat de bewaring door middel van koude machineperfusie bij hogere-risicodonoren de functie van de transplantnier in de eerste weken na transplantatie verbeterde. Er zijn zelfs studies die ook op een langere termijn een voordeel konden aantonen, met een verbeterde eenjaarse en zelfs tienjaarse overleving van de getransplanteerde nier. Bij die studies werd koude machineperfusie gebruikt zonder zuurstof toe te voegen. Aangezien ischemie verantwoordelijk is voor orgaanbeschadiging en ook op 4°C het celmetabolisme niet volledig stilligt, lijkt het logisch om de perfusievloeistof van zuurstof te voorzien. Bij dierproeven kon een voordeel worden aangetoond van oxygenatie tijdens orgaanbewaring door koude machineperfusie, voornamelijk na een periode van ischemie in een warme omgeving. Momenteel onderzoeken grote Europese multicentrische studies de rol hiervan in de kliniek. De dienst abdominale transplantatiechirurgie van UZ Leuven speelt hierin een prominente rol.

Ondanks het grote potentieel staat bewaring van een orgaan door koude machineperfusie nog ver van de normale situatie van een orgaan in het menselijke lichaam, waarin het bevloeid wordt met warm zuurstofrijk bloed. Traditioneel werden zowel de statische bewaring als de machineperfusie van de transplantnieren op ijskoude temperaturen (0-5°C) uitgevoerd, om het celmetabolisme zo maximaal mogelijk te onderdrukken. Onderzoek op dieren toonde echter aan dat transplantnieren die bewaard werden met machineperfusie op hogere temperatuur een betere functie hadden dan de nieren die bewaard waren op ijs of met hypotherme machineperfusie. Een orgaan bewaren op temperaturen dicht bij de lichaamstemperatuur gaat wel gepaard met een hoger celmetabolisme waardoor ondersteuning met zuurstof, voedingsstoffen en klaring van afvalstoffen noodzakelijk wordt.

Mogelijk kunnen we op hogere temperatuur organen herstellen die anders niet transplanteerbaar zouden zijn. Een voorbeeld hiervan werd onlangs gepubliceerd in het toonaangevende vakblad The Lancet. Onderzoekers slaagden erin drie succesvolle harttransplantaties uit te voeren met harten van donoren die allen overleden waren aan een hartstilstand. Normaal sluit deze doodsoorzaak hartdonatie uit, maar door de harten op een normotherme machineperfusie met oxygenatie te houden, bleven ze geschikt voor transplantatie. Ook voor levertransplantatie zou normotherme machineperfusie meer voordelen kunnen bieden, omdat de lever nog gevoeliger is voor koude ischemie dan de nier.

Een verbeterde bescherming van het orgaan zou de bewaartijd kunnen verlengen, en zo ook de tijd voor de zoektocht naar een geschikte ontvanger

Machineperfusie kan nog bijkomende voordelen bieden. De verbeterde bescherming van het orgaan zou de bewaartijd kunnen verlengen, en dus ook de tijd voor de zoektocht naar een geschikte ontvanger. Het is niet ondenkbaar dat deze techniek in de toekomst het orgaan zelfs zou kunnen doen herstellen van reeds opgelopen schade, bijvoorbeeld door medicatie toe te dienen. Daarenboven zou men met machineperfusie ook de functie van het orgaan kunnen evalueren. Bij de nieren bijvoorbeeld laat het bevloeien van de nier met warm bloed door de nierarterie toe de urineproductie en dus de nierfunctie te evalueren, en bij uitbreiding ook de kwaliteit van het orgaan. In deze vloeistof waarin de nier bewaard wordt, kan men zelfs molecules meten die de transplantfunctie voorspellen. Hoewel reeds meerdere studies dergelijke voorspellende merkers voor de niertransplantfunctie konden aantonen, is geen van hen op dit moment accuraat genoeg om een nier te kunnen aanvaarden of weigeren voor transplantatie.

Ook bij longtransplantatie is de problematiek rond optimale orgaanbewaring prangend, omdat het aandeel aanvaardbare donoren en transplanteerbare longen nog een stuk lager ligt dan bij nier- en levertransplantatie. In 2001 publiceerde een groep uit Zweden het succesvolle gebruik van een systeem waarbij de longen niet alleen bevloeid worden met een preservatievloeistof, maar ook beademd worden zoals in het lichaam. Dit laat toe de cellen in de long metabool actief en dus leefbaar te houden gedurende meerdere uren. Het kan ook toxische afvalstoffen verwijderen, zoals bloedklonters uit de longbloedvaten. Ten slotte kan het platgevallen regio’s van de long opnieuw openen en beademen. Deze techniek laat bovendien toe de werking van de long te evalueren, zowel wat betreft ventilatie (zijn de longen gemakkelijk te beademen?), oxygenatie (leidt deze beademing tot adequate zuurstofniveaus in het bloed dat de long verlaat?) en hemodynamica (hoe verloopt de bloeddoorstroming in de bloedvaten van en naar de long?). Er kunnen ook radiografische foto’s worden genomen, evenals stalen voor analyses in het laboratorium. Zo zou men het goedkeuren van donorlongen beter kunnen rationaliseren. Dit is een beloftevolle techniek die bewaring, evaluatie en herstel kan toelaten van zowel ideale, discutabele als onaanvaardbare donorlongen voor transplantatie. Het ultieme doel is het maximaliseren van het aantal donoren en de verbetering van de uitkomst van longtransplantatie. Het is wachten op de resultaten van grote klinische studies voordat deze vorm van longperfusie zijn plaats zal vinden in de dagelijkse praktijk. Voorlopig gebeurt normotherme machineperfusie dan ook enkel in studieverband, zowel voor hart-, nier-, lever- als longtransplantatie.

De transplantatiegeneeskunde staat voor de grote uitdaging om ondanks de verschuiving in het donorprofiel en het onevenwicht tussen vraag en aanbod van donororganen optimale uitkomsten te blijven garanderen. Hiervoor is zoals aangetoond een betere orgaanbewaring een absolute noodzaak. De voorbije jaren werd al een enorme weg afgelegd, maar wat de exacte plaats van machineperfusie in de dagelijkse transplantpraktijk is, zullen multicentrische gerandomiseerde studies in de toekomst moeten uitwijzen. Dit streven naar vooruitgang is noodzakelijk, want nog steeds sterven er patiënten die op de wachtlijst staan omdat er geen geschikt orgaan voorhanden is. Misschien kan deze vooruitgang leiden tot wat de Franse fysioloog César Julien-Jean Le Gallois meer dan tweehonderd jaar geleden schreef:‘Als men het hart zou kunnen vervangen door artificieel bloed te injecteren (…) zou men gemakkelijk elk deel van het menselijk lichaam onbeperkt in leven kunnen houden.’

https://kce.fgov.be/nl/press-release/betere-vervoermethode-van-nieren-voor-transplantatie-verdient-terugbetaling#.VbjnC-sz5eJ
Kumud K. Dhital, et al., ‘Adult heart transplantation with distant procurement and ex-vivo preservation of donor hearts after circulatory death: a case series’, in: The Lancet, (2015), 385(9987), 2585-2591.

Line Heylen is als nefroloog verbonden aan het UZ Leuven.
Ina Jochmans is als abdominaal transplantchirurg verbonden aan het UZ Leuven.

Deel dit artikel
Gerelateerde artikelen