in september 2016 werd op de campus gasthuisberg van het uz leuven begonnen met de bouw van particle, het eerste belgische centrum voor protontherapie. naar verwachting zullen halfweg 2019 de eerste patiënten er een kankerbehandeling kunnen krijgen. protontherapie wordt beschouwd als een innovatieve en veelbelovende behandeling. verder onderzoek is echter nodig om het volledige potentieel ervan in de strijd tegen kanker te ontdekken.
Protontherapie: een stralende toekomst voor de behandeling van kanker
Protontherapie is een vorm van bestraling of radiotherapie, wat een essentiële component is in de strijd tegen kanker. Dit blijkt uit het feit dat ongeveer de helft van alle kankerpatiënten op een bepaald ogenblik tijdens het verloop van hun behandeling bestraald wordt, als monotherapie of in combinatie met andere behandelingsmodaliteiten, zoals chirurgie en/of chemotherapie. Bovendien wordt radiotherapie niet alleen toegediend met de intentie te genezen, maar ook in een palliatieve setting, om bijvoorbeeld pijn door uitzaaiingen onder controle te houden.
Protontherapie maakt gebruik van positief geladen deeltjes of protonen, die in tegenstelling tot fotonen hun maximale dosis pas afgeven op een welbepaalde diepte in het lichaam
Bij protontherapie wordt namelijk gebruikgemaakt van positief geladen deeltjes of protonen, die in tegenstelling tot fotonen hun maximale dosis pas afgeven op een welbepaalde diepte in het lichaam. De diepte (of reikwijdte) van deze zogenaamde ‘Bragg peak’ wordt bepaald door de keuze van de energie van de protonenbundel: hoe groter de energie, hoe dieper de piek in het lichaam kan doordringen. Eens voorbij de ‘Bragg peak’ is de dosisafgifte verwaarloosbaar, waardoor vooral de gezonde weefsels die achter de tumor gelegen zijn, gespaard worden. Om een homogene dosisverdeling in de tumor te bekomen laat men een groot aantal protonenbundels met verschillende energie over elkaar heen vallen. Dit noemt men de ‘spread-out Bragg peak’ of kortweg SOBP. Het fysische voordeel van protonen kan op verschillende manieren worden uitgespeeld. Enerzijds laat het toe om bij die patiënten waarbij het met de klassieke, fotongebaseerde radiotherapie niet mogelijk is om de gewenste tumordosis toe te dienen, toch de dosis op de tumor te verhogen zonder ook de dosis op de risico-organen te verhogen. Voor die patiënten wordt dus een betere lokale tumorcontrole en mogelijks een betere overleving verwacht zonder toename van toxiciteit. Anderzijds kan protontherapie ook worden ingezet om bij die patiënten waarbij dankzij fotontherapie al een goede lokale tumorcontrole bereikt wordt, het risico op nevenwerkingen door bestraling verder te reduceren (of zelfs te voorkomen) door de dosis op de gezonde weefsels te verminderen zonder daarbij de tumordosis te verlagen. Hierdoor kan niet alleen de levenskwaliteit van patiënten worden verbeterd, maar kunnen ook de kosten worden beperkt die verband houden met de behandeling van neveneffecten die door bestraling werden geïnduceerd. Protonen hebben mogelijk ook een biologisch voordeel ten opzichte van fotonen (i.e. een hogere relatieve biologische effectiviteit of RBE), aangezien ze effectiever zijn in het induceren van celdood doordat ze meer complexe schade aan het DNA aanrichten in vergelijking met fotonen. Algemeen wordt aangenomen dat protonen ongeveer tien procent effectiever zijn dan fotonen (RBE 1.1), maar dit staat momenteel nog ter discussie.
De idee dat protonen kunnen worden aangewend voor de behandeling van kanker is op zich niet nieuw. Reeds in 1946 beschreef Robert R. Wilson het therapeutische potentieel van protonenbundels. Acht jaar later – in 1954 – werd de eerste patiënt behandeld met protonen in de University of California te Berkeley in de Verenigde Staten. De eerste centra waar protontherapie werd aangeboden waren nucleaire fysicalaboratoria. Die hebben echter verschillende beperkingen: vaak is alleen een horizontale bundel mogelijk, is er geen adequate medisch-logistieke ondersteuning aanwezig en is er competitie voor ‘bundeltijd’ met het fundamenteel onderzoek. Het heeft tot 1990 geduurd voor de eerste protonenfaciliteit in een ziekenhuis werd opgericht, meer bepaald in het Loma Linda University Medical Center in Californië. Vanaf dan was het ook mogelijk om protonenbundels vanuit verschillende invalshoeken toe te dienen. In Europa heeft een gelijkaardige evolutie plaatsgevonden waarbij protontherapie aanvankelijk ontstaan is als nevenactiviteit in grote nucleaire onderzoekscentra en nadien steeds meer als een ziekenhuisactiviteit werd beschouwd. Een van de oudste protoncentra in Europa is het Paul Scherrer Institut (PSI) in Villigen in Zwitserland, waar sinds 1984 patiënten worden behandeld. Het laatste decennium is het aantal (geplande) protoncentra wereldwijd exponentieel gestegen. Dit heeft vooral te maken met het feit dat de technologie intussen sterk geëvolueerd is en bovendien ook betaalbaarder is geworden doordat er meer compacte installaties op de markt kwamen. Desondanks is er vandaag nog steeds een substantieel verschil in kostprijs voor de bouw en exploitatie van een protontherapiecentrum in vergelijking met een klassieke radiotherapieafdeling. De hoge investeringskosten voor de bouw, en de kosten voor de deeltjesversneller en het eigenlijke protontherapietoestel zorgen ervoor dat protontherapie gemiddeld twee tot drie keer duurder is dan de klassieke radiotherapie. Maar net zoals bij alle innovatietechnologieën zullen naar verwachting de investeringskosten verder dalen in de toekomst.
Zoals reeds gezegd zijn ook de protonentechnieken sterk geëvolueerd in de afgelopen jaren. Opdat een tumor adequaat zou worden behandeld, moet de fijne ‘Bragg peak’ over het volledige tumorvolume worden verspreid om zodoende een homogene dosisverdeling in de tumor te bekomen. Hiervoor zijn twee technieken mogelijk: enerzijds de ‘passive scattering’ of strooitechniek en anderzijds de ‘pencil beam scanning’-techniek. Bij de strooitechniek wordt de fijne protonenbundel zowel longitudinaal (via energie modulatie; zie SOBP) als lateraal verbreed. Dit laatste gebeurt aan de hand van een of meerdere metaalfolies. Om die verbrede protonenbundel aan te passen of te conformeren aan de vorm van de tumor wordt de protonenbundel door een opening in een metalen plaat (vaak koper) gestuurd die dezelfde vorm heeft als de tumor. De dosisverdeling kan verder worden aangepast door gebruik te maken van een zogenaamde ‘range compensator’ die de bundel conformeert aan de vorm van het distale uiteinde van de tumor. Deze strooitechniek is tot op heden de meest gebruikte protonentechniek omwille van zijn robuustheid en relatieve eenvoud. Er zijn echter ook enkele belangrijke nadelen aan verbonden. Zo is de SOBP overal even lang, waardoor er toch nog een significante stralingsdosis op het gezonde weefsel kan terechtkomen. Bovendien is deze techniek ook vrij arbeidsintensief aangezien voor iedere patiënt en elke bestralingsrichting afzonderlijke hulpmiddelen (bijvoorbeeld de koperen plaat) moeten worden gemaakt en ook telkens in de kop van het bestralingstoestel worden geplaatst.
De ‘pencil beam scanning’-techniek is de meest recente, geavanceerde protonentechniek waarbij de smalle protonenbundel aan de hand van magneten in de X- en Y-richting over de tumor bewogen wordt. Door de energie van de protonenbundel te variëren wordt de bundel ook in de diepte geregeld. Op die manier wordt de tumor als het ware laag voor laag ‘gescand’ met de fijne protonenbundel. Het voordeel van deze techniek is dat de lengte van de SOBP kan worden aangepast aan de vorm van de tumor en de dosisverdeling bijgevolg nog nauwkeuriger is. De hogere precisie die met deze techniek verkregen wordt, is echter ook de achilleshiel, want ze maakt deze techniek bijzonder gevoelig voor onder meer een beweging van de tumor of risico-organen (door ademhaling, beweging van de patiënt, hartslag) of veranderingen in samenstelling (densiteit) van de weefsels die op het pad liggen van de bundel naar zijn doelwit. Dit kan aanleiding geven tot lokale onder- of overdosering van respectievelijk de tumor en de risico-organen, met als gevolg verminderde tumorcontrole of meer nevenwerkingen. Heel wat van het onderzoek in het domein van de protontherapie is dan ook gericht op het vinden van een oplossing voor dit probleem. Desondanks is ‘pencil beam scanning’ wereldwijd aan een opmars bezig en zal deze techniek gaandeweg de strooitechniek vervangen.
Het aantal patiënten dat behandeld wordt met protontherapie is erg beperkt en maakt naar schatting momenteel niet meer uit dan één procent van alle radiotherapiepatiënten. Dit komt vooral omdat er tot voor kort erg weinig protontherapiecentra waren. Nu er steeds meer centra worden opgericht, zal ook het aantal patiënten dat toegang krijgt tot deze therapie toenemen. Hierdoor zal het ook mogelijk zijn om de superioriteit van protontherapie als behandeling te bewijzen en de indicaties te verfijnen. De kosteneffectiviteit van protontherapie wordt immers door velen in vraag gesteld, omdat momenteel de resultaten van gerandomiseerde fase III-studies afgewacht worden die de superioriteit van protontherapie ten aanzien van de ‘state-of-the-art’ fotontherapie bewijzen. Voor een beperkt aantal indicaties is men het er in de internationale literatuur over eens dat protontherapie kan worden beschouwd als de optimale behandeling. Deze categorie van de zogenaamde standaardindicaties omvat tumoren van het centrale zenuwstelsel bij kinderen, tumoren van de schedelbasis en paraspinale tumoren en melanomen van het oog. Zeker kinderen zijn uitermate gevoelig voor laattijdige nevenwerkingen van bestraling, zoals inductie van secundaire (stralingsgeïnduceerde) tumoren, cognitieve dysfunctie, endocrinopathieën, cardiovasculaire aandoeningen, et cetera. Omdat de blootstelling van de gezonde weefsels bij protontherapie steeds kleiner is dan bij de klassieke fotontherapie, en hierdoor de kans op nevenwerkingen ook sterk verkleint, wordt protontherapie algemeen aanvaard als de standaardbestralingstechniek voor heel wat pediatrische tumoren. Meer nog, het uitvoeren van gerandomiseerde fase III klinische studies in deze patiëntenpopulatie wordt als onethisch beschouwd omwille van de hogere stralingsblootstelling van de omringende gezonde organen door fotonenbestraling. Protontherapie voorkomt deze stralingsblootstelling en de eraan gerelateerde neveneffecten op lange termijn zoals groeiachterstand en stralingsgeinduceerde tumoren. De pediatrische radiotherapie-oncologiegemeenschap ziet wel steeds meer het belang in van internationale, multicentrische registratiestudies voor kinderen die behandeld worden met protontherapie. Dergelijke studies zijn noodzakelijk om de reductie in late nevenwerkingen op te volgen.
Omdat de blootstelling van de gezonde weefsels bij protontherapie kleiner is dan bij klassieke fotontherapie, wordt ze beschouwd als de standaardbestralingstechniek voor heel wat pediatrische tumoren
Ook voor andere niet-standaardindicaties waarbij een voordeel van protontherapie verwacht wordt omwille van de reductie van laattijdige nevenwerkingen (bijvoorbeeld hoofd- en halstumoren, borst-, lever- en prostaatkanker), wordt het klassieke opzet van gerandomiseerde fase III klinische studies in vraag gesteld. Het therapeutische effect van radiotherapie wordt namelijk beïnvloed door heel wat verschillende parameters (zoals dosisdistributie, RBE, fractionatie schema, totale behandelingsduur …), wat het studiedesign er niet eenvoudiger op maakt. Daarenboven zijn een langdurige follow-up en permanente monitoring van de patiënten vereist, vergelijkbaar met follow-up en monitoring in fase IV-studies voor nieuwe medicijnen. Idealiter worden ook alleen patiënten met een verhoogd risico op bestralingsgeïnduceerde nevenwerkingen opgenomen in die studies omdat de kans anders uitermate klein is dat er een significant verschil in normale weefseltoxiciteit kan worden gedetecteerd tussen beide bestralingsmodaliteiten. Overige zaken die het opzetten van gerandomiseerde fase III-studies voor protontherapie bemoeilijken zijn patiëntenselectie, patiëntenvoorkeur, het ontbreken van terugbetaling van protontherapie voor niet-standaardindicaties, het beperkt aantal protontherapiecentra en de verschillende gebruikte protonentechnieken.
Wat de selectie van patiënten betreft werd enkele jaren geleden in Nederland het concept van de zogenaamde ‘model-based’-indicaties geïntroduceerd. Binnen deze categorie wordt op basis van een in-silico planningsstudie vooraf een vergelijking gemaakt tussen een protonenbestralingsplan en een fotonenbestralingsplan, waarbij de kans op complicaties voor elk plan ingeschat wordt op basis van de bekomen dosisverdeling. Hiervoor maakt men gebruik van modellen die de kans op normale weefselcomplicaties in functie van de dosisverdeling voorspellen. Op basis van deze modellen worden alleen die patiënten geselecteerd voor protontherapie voor wie een significante reductie in normale weefseltoxiciteit verwacht wordt.
Ondanks die beperkingen en bedenkingen zijn er recent toch een aantal vergelijkende fase II/III-studies opgestart of lopende. Hierbij is het uitermate belangrijk dat de best mogelijke fotontherapie vergeleken wordt met de best mogelijke protontherapie. Het spreekt voor zich dat men reikhalzend uitkijkt naar de resultaten van deze studies. De verwachting is dat de komende jaren het aantal indicaties voor protontherapie gevoelig zal stijgen.
Ook variaties in de anatomische samenstelling van de weefsels die op het pad van de protonenbundel liggen, kunnen een significant effect hebben op de dosisverdeling in de tumor en de omliggende weefsels
Parallel met het klinische onderzoek dat erop gericht is om de superioriteit van protontherapie aan te tonen, is er ook nood aan meer fundamenteel en pre-klinisch onderzoek om de onzekerheden die gepaard gaan met de toediening van protontherapie verder te bestuderen en zoveel mogelijk te reduceren. Deze onzekerheden omvatten zowel fysische als biologische onzekerheden. Onder de eerste categorie verstaan we onder andere de grotere gevoeligheid van protonen voor anatomische beweging van de tumor en risico-organen tijdens of tussen verschillende bestralingsfracties. Zo vormt de ademhalingsbeweging een grote uitdaging bij de behandeling van longtumoren. Ook variaties in de anatomische samenstelling van de weefsels die op het pad van de protonenbundel liggen, bijvoorbeeld ten gevolge van het krimpen van de tumor, kunnen een significant effect hebben op de dosisverdeling in de tumor en de omliggende weefsels. Daarnaast introduceren de onderliggende aannames in de algoritmes die gebruikt worden voor de berekening van de dosisverdeling eveneens een bepaalde mate van onzekerheid. Wat de biologische effectiviteit betreft, wordt momenteel een constante RBE-waarde van 1.1 gehanteerd. Uit onderzoek wordt echter steeds duidelijker dat de RBE variabel is, waarbij de RBE significant hoger kan zijn zeker naar het einde van de ‘Bragg peak’ toe. Wanneer de regio met lage RBE in de tumor terechtkomt of de regio met hogere RBE in de gezonde omliggende weefsels kan dit leiden tot verminderde tumorcontrole of onverwachte hogere toxiciteit. Ook op technologisch vlak kan protontherapie nog verder worden geoptimaliseerd door onder meer de ontwikkeling van nog fijnere bundels en snellere energieselectiesystemen, implementatie van driedimensionele beeldvorming en strategieën die de invloed van beweging kunnen reduceren.
De huidige resultaten van protontherapie zijn veelbelovend, maar de therapie is nog volop in ontwikkeling en het volledige therapeutische potentieel moet nog verder worden ontrafeld. De beschikbaarheid en implementatie van gesofisticeerde beeldgeleiding en computeralgoritmes specifiek voor (adaptieve) protontherapie moet nog een inhaalbeweging maken ten opzichte van de meest geavanceerde fotontherapie. Eens dit verwezenlijkt is, kunnen ook de gevolgen van de huidige onzekerheden bij het toedienen van protontherapie beter worden gekwantificeerd en kan er ook naar adequate oplossingen hiervoor worden gezocht. Slechts dan is een eerlijke vergelijking tussen de klassieke radiotherapie en protontherapie mogelijk en kan een antwoord worden geformuleerd op de steeds luider klinkende vraag naar de klinische evidentie voor deze innovatieve bestralingstechniek en de kosteneffectiviteit ervan. Ook België kan hierin zijn steentje bijdragen door enerzijds aan zijn patiënten de mogelijkheid tot deze veelbelovende therapie aan te bieden en anderzijds mee te werken aan hoogstaand wetenschappelijk onderzoek.
Radhe Mohan en David Grosshans, ‘Proton therapy – Present and future’, in: Advanced Drug Delivery Reviews, 2017, 109, 26-44.
Marco Durante, Robert Orecchia R en Jay S. Loeffler, ‘Charged-particle therapy in cancer: clinical uses and future perspectives’, in: Nature Reviews Clinical Oncology, 2017, maart 14, Epub ahead of print. doi: 10.1038/nrclinonc.2017.30.
Johannes A. Langendijk, Philippe Lambin, Marco Schippers et al., ‘De introductie van radiotherapie met protonen in Nederland’, in: Nederlands Tijdschrift voor Oncologie, 2012, 9(3), 117-129.
Karin Haustermans is radiotherapeut-oncoloog en sedert 2009 diensthoofd van de dienst radiotherapie-oncologie UZ Leuven. Ze is hoofd van het Laboratorium Experimentele Radiotherapie aan de KU Leuven, waar ze verschillende master- en Ph-studenten begeleidt.
Sofie Isebaert promoveerde onder begeleiding van Karin Haustermans tot dokter in de medische wetenschappen. Ze onderzocht hoe de effecten van bestraling konden worden versterkt en dit met name in prostaatkanker. Na een periode als post-doc in het labo nam ze het projectmanagement van het protontherapiecentrum ParTICLe (www.particle.be) op.
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivs 3.0 Unported License