ondanks een enorme vooruitgang in de diagnose en de behandeling van hart- en vaatziekten blijft atherosclerose of (slag)aderverkalking de belangrijkste doodsoorzaak in het westen. atherosclerotische letsels vormen zich al tijdens de kinderjaren en nemen daarna toe in volume en aantal. grotere atherosclerotische letsels worden ‘plaques’ genoemd. de ‘vulnerabele plaques’ lopen het meeste risico op mechanisch openbarsten. de identificatie van die plaques is misschien wel de belangrijkste vraag in de cardiologie.

Sluimerende vulkanen in de kransslagaders

Peter R. Sinnaeve

Hoewel wij atherosclerose – in de volksmond (slag)aderverkalking genoemd – vaak als een moderne beschavingsziekte beschouwen, toont recent onderzoek bij mummies aan dat deze aandoening vierduizend jaar geleden al vrij vaak voorkwam, tenminste in de gegoede klassen. De befaamde Eberspapyrus, een medisch document uit de achttiende dynastie (1550-1300 A.C.), stelt trouwens vrij juist: ‘Als je een man onderzoekt met pijn op de borst en pijn in zijn arm aan de kant van het hart, dan is de dood nabij.’ De eerste wetenschappelijk onderbouwde therapieën voor een hartinfarct deden echter pas in de jaren 1960 hun intrede. Ondanks een enorme vooruitgang in de diagnose en de behandeling van hart- en vaatziekten sindsdien, blijft atherosclerotisch vaatlijden de belangrijkste doodsoorzaak in het Westen. Zelfs met de meest uitgebreide farmacologische en interventionele behandelingen die nu voorhanden zijn, blijven complicaties van atherosclerose, zoals een hartinfarct, plotse dood en hersenberoerte, erg frequent optreden.

Roken, diabetes, hoge bloeddruk, zwaarlijvigheid, verhoogd cholesterol en psychosociale factoren verhogen het risico op een hartinfarct

Atherosclerose is in essentie een ziekte van de vaatwand van de slagaders. Het ontstaat door opstapeling van vetten, zoals cholesterol, en door oxidatie van cholesterol via vrije zuurstofradicalen, wat leidt tot chronische ontsteking (of inflammatie). Dat risicofactoren voor atherosclerotisch vaatlijden overal ter wereld dezelfde zijn, blijkt uit de resultaten van de INTERHEART-studie die in 52 landen verspreid over de vier bewoonde continenten werd uitgevoerd. Roken, diabetes, hoge bloeddruk, zwaarlijvigheid, verhoogd cholesterol en psychosociale factoren verhogen het risico op een hartinfarct. De consumptie van fruit en groenten, fysieke fitheid en alcohol zijn echter beschermend. Al spelen genetische factoren ook een rol, de universaliteit van de INTERHEART-resultaten suggereert dat ze van ondergeschikt belang zijn aan omgevingsfactoren. Atherosclerotische letsels vormen zich al tijdens de kinderjaren en nemen dan na verloop van tientallen jaren toe in volume en aantal. Onderzoek bij ‘gezonde’ hartdonoren toont aan dat atherosclerose van de kransslagaders kan worden aangetoond bij driekwart van de dertig- tot negendertigjarigen. Eens de leeftijd van vijftig jaar wordt overschreden, loopt dit aantal op tot zelfs meer dan negentig procent. Dit illustreert dat er onder het kleine tipje van klinisch waarneembare kransslagaderproblemen een gigantisch grote ijsberg van asymptomatisch vaatlijden schuilgaat in onze maatschappij.

Grotere atherosclerotische letsels worden vaak ‘plaques’ genoemd. Deze plaques vormen na een tijd een vernauwing, die we kunnen vaststellen tijdens een coronarografie, een radiografisch invasief onderzoek van de kransslagaders. Pas als die plaques de bloeddoorstroming in de kransslagaders flink belemmeren, leiden ze tot klachten, zoals een beklemmend gevoel op de borst, vaak alleen tijdens een inspanning. Ernstige maar stabiele vernauwingen in de slagaders naar de benen veroorzaken dan weer kuitkrampen bij wandelen, de zogenaamde etalageziekte. Gevorderde plaques nemen vaak complexe vormen aan. Sommige van die plaques lopen meer risico dan andere op mechanisch openbarsten. Die plaques worden de ‘vulnerabele plaques’ genoemd. Plaques met een verhoogd risico op openbarsten hebben een groter vetgehalte en een minder stevig bindweefsel. De vetten in die ‘vulnerabele plaques’ zijn meestal georganiseerd in een grote lipidenkern, die door een erg dunne fibreuze laag afgeschermd wordt van het circulerende bloed. Die kern bevat ook veel afgestorven inflammatoire cellen, vandaar ook de naam ‘necrotische kern’.

Waarom een stabiele plaque naar een onstabiele plaque evolueert, is niet volledig duidelijk. Wel weet men dat lokale en systemische ontstekingen een belangrijke rol spelen. Witte bloedcellen, zoals lymfocyten en monocyten, migreren in een plaque, aangetrokken door geoxideerd cholesterol. Gemigreerde monocyten, macrofagen genoemd, initiëren een hele reeks ontstekingsreacties. Die reacties leiden tot afbraak van stabiliserende en structurele proteïnen, en verdunnen en destabiliseren zo de beschermende bindweefsellaag over de plaque. Ontsteking lokt ook de vorming uit van nieuwe bloedvaatjes in de vaatwand zelf. Die haarvaatjes zijn erg fragiel en kunnen leiden tot een bloeding in de plaque zelf, met plotse toename in het volume van de plaque als gevolg. Doorbraak van de fragiele fibreuze laag legt onderliggende structuren in de vaatwand bloot. Dit lokt op zijn beurt de vorming van een bloedklonter of ‘thrombus’ uit. Een vulnerabele plaque lijkt met andere woorden op een sluimerende vulkaan die dreigt uit te barsten.

De klinische presentatie van de vorming van bloedklonters na het openbarsten van de plaque, de vulkaanuitbarsting zelf als het ware, noemen we een ‘acuut coronair syndroom’. Bij acute coronaire syndromen rekenen we niet alleen het min of meer onschadelijke onstabiele ‘angor pectoris’ maar ook kleine tot grote hartinfarcten. Een acuut coronair syndroom gaat klassiek gepaard met plotse drukkende pijn achter het borstbeen, uitstralend naar de keel of de linkerarm, en met misselijkheid en zweten. Het hoeft uiteraard geen betoog dat een hartinfarct, zelfs in een relatief kleine vorm, een demper is op de levensverwachting, zowel op korte als lange termijn. Dergelijke complexe plaques komen overigens ook frequent in de halsslagaders voor. Het openbarsten van plaques en de vorming van klonters veroorzaakt dan een hersenberoerte.

Een wijdverspreid misverstand is de opvatting dat alleen symptomatische of coronarografisch detecteerbare letsels in de kransslagaders aanleiding geven tot een hartinfarct

Identificatie van vulnerabele plaques vooraleer ze kwaad kunnen aanrichten is misschien wel de belangrijkste vraag in de cardiologie. Detectie en stabilisatie van een vulnerabele plaque zou namelijk heel wat overlijdens en ziekte kunnen vermijden. Routine coronarografie is jammer genoeg niet efficiënt om letsels te detecteren die kunnen leiden tot een acuut coronair syndroom. Een wijdverspreid misverstand is de opvatting dat alleen symptomatische of coronarografisch detecteerbare letsels in de kransslagaders aanleiding geven tot een hartinfarct. Lijkschouwingen en seriële coronarografieën hebben namelijk aangetoond dat vele plaques die een acuut hartinfarct veroorzaken, helemaal niet de bloedstroom belemmerden voor ze openbarstten. Ze zijn met andere woorden meestal asymptomatisch. Dit verklaart ook meteen waarom een flink deel van de myocardinfarcten niet voorafgegaan wordt door alarmsymptomen. Dit betekent echter niet dat vulnerabele plaques klein zouden zijn. Bij gestadige toename van het volume van een plaque in de vaatwand neemt ook de diameter van het bloedvat zelf toe en blijft de holte (‘lumen’) relatief gespaard. Dit fenomeen noemen we ‘positieve remodeling’. Pas wanneer het volume van de plaque té groot wordt, wordt de holte kleiner en ontstaat een symptomatische vernauwing.

Bij een acuut coronair syndroom krijgt de patiënt verschillende geneesmiddelen tegen de vorming van bloedklonters en ondergaat hij of zij ook een coronarografie. Tijdens dit invasieve onderzoek wordt de schuldige plaque behandeld, vaak na wegzuigen van de bloedklonter en meestal door de implantatie van een stent, dit is een metalen fijnmazig buisje dat het bloedvat netjes openhoudt. Dergelijke aanpak verbetert de prognose van die patiënten, maar een probleem blijft wel dat bij een acuut coronair syndroom in de meeste gevallen niet één maar meerdere plaques openbarsten. Een acute gebeurtenis is dus vooral een symptoom voor de veralgemeende aantasting van de kransslagaders, en dit is duidelijk verbonden met veralgemeende ontsteking. Dit concept wordt ‘de vulnerabele patiënt’ genoemd. Meer nog, de patiënt met een acuut coronair syndroom loopt ook een verhoogd risico op complicaties van perifeer vaatlijden en op beroertes. Dit impliceert dat naast een lokale aanpak van het letsel verantwoordelijk voor het acute event, ook de totale patiënt moet worden ‘gestabiliseerd’.

Hoewel experimenteel onderzoek veel vooruitgang blijft boeken, is het in de dagelijkse praktijk tot nu toe niet mogelijk om met zekerheid uit te maken wie vulnerabele plaques heeft en een risico loopt op een acuut coronair syndroom. Omdat die plaques zich in de vaatwand bevinden en vaak weinig vernauwing veroorzaken, is een coronarografie niet ideaal om vulnerabele plaques te detecteren. Veel onderzoek spitst zich toe op het beter in beeld brengen van de vaatwand zelf, door middel van invasieve beeldvormingstechnieken via geluidsgolven of lichtgolven. Die technieken, die af en toe in de dagelijkse praktijk gebruikt worden tijdens een coronarografie, zijn duur, niet wijdverspreid en moeilijk om op grotere schaal toe te passen. De ‘oplossing’ voor vulnerabele plaques is misschien echter veel eenvoudiger dan de zoektocht naar nieuwe invasieve beeldvormingstechnieken. De aanwezigheid van vulnerabele plaques gaat namelijk hand in hand met risicofactoren. Het is dan ook geen gek idee om bij mensen met een hoog risicoprofiel de stabilisatie van plaques te beogen met medicatie, eerder dan de vulnerabele plaques zelf op te sporen en eventueel lokaal te behandelen.

De zoektocht naar nieuwe aanknopingspunten ter bestrijding van atherosclerose begint nogal eens bij de ontdekking van nieuwe merkers. Lipoproteïne-geassociëerd fosfolipase A2 (LpPLA2) is zo’n recente merker. LpPLA2 is een enzym dat fosfolipiden – vetten die zich zowel in het bloed als in plaques bevinden – opsplitst in geoxideerde vetzuren en lysofosfatidylcholine. Lysofosfatidylcholine medieert een aantal essentiële processen die atherosclerose kunnen bevorderen, zoals het aantrekken van nieuwe inflammatoire cellen en de productie van inflammatoire molecules. LpPLA2 wordt zowel in circulerend bloed als in plaques aangetroffen. In bloed wordt LpPLA2 geproduceerd door witte bloedcellen en meegedragen op lipoproteïnes, eiwitten die instaan voor het transport van cholesterol en andere vetten, terwijl in plaques LpPLA2 geassocieerd is met macrofagen.

Verschillende studies suggereren dat verhoogde LpPLA2-spiegels in het bloed het risico op cardiovasculaire problemen verhoogt, onafhankelijk van andere gekende risicofactoren. Een verhoogd LpPLA2 vindt men bij acute coronaire syndromen, beroertes en hartfalen. Omgekeerd lijkt volgens recent onderzoek een in het Verre Oosten voorkomende genetische afunctionele vorm van LpPLA2 geassocieerd te zijn met een lagere kans op hart- en vaatziekten. LpPLA2 lijkt een direct causale rol te spelen in het ontstaan en de progressie van atherosclerose. De aanwezigheid en lokalisatie van LpPLA2 in plaques zelf is daarbij erg intrigerend. Macrofagen produceren bij voorkeur LpPLA2 in vulnerabele of reeds opengebarsten plaques, maar niet in stabiele letsels in de kransslagaders. LpPLA2 vindt men daarbij voornamelijk terug in macrofagen die geplande celdood ondergaan in de necrotische lipidenkern en in de fibreuze laag van deze vulnerabele plaques. De hoogste concentraties van LpPLA2 worden aangetroffen aan de rand van vulnerabele plaques, net die kwetsbare regio die het vaakst openbarst bij een acuut coronair syndroom. Ook de hoge spiegels lysofosfatidylcholine, het belangrijkste eindproduct van LpPLA2, in plaques van symptomatische maar niet van asymptomatische patiënten, ondersteunt de hypothese dat LpPLA2 een sleutelrol speelt in de overgang van een stabiele plaque naar een vulnerabele plaque.

LpPLA2 is niet alleen betrokken bij het ontstaan van atherosclerose zelf, maar ook bij de destabilisatie van plaques en in acute coronaire syndromen

LpPLA2 is met andere woorden niet alleen betrokken bij het ontstaan van atherosclerose zelf, maar ook bij de destabilisatie van plaques en in acute coronaire syndromen. LpPLA2 lijkt dan ook een aantrekkelijk farmacologisch doelwit om de progressie van atherosclerose en het risico op een infarct te verminderen. Traditionele cholesterolverlagende geneesmiddelen, ‘statines’, verminderen de activiteit van LpPLA2 met ongeveer twintig tot dertig procent. Intrigerend genoeg verminderen statines niet alleen het risico op cardiovasculaire complicaties, maar reduceren ze in hoge doses ook het volume van plaques in krans- en halsslagaders. Of LpPLA2-remming hierin een rol speelt, blijft nog onduidelijk. Ook andere cholesterolverlagers als fenofibraat of ezetimibe verlagen trouwens de activiteit van LpPLA2 in plasma.

Darapladib is tot nu toe de best bestudeerde specifieke remmer van LpPLA2. De daling van LpPLA2-activiteit door darapladip is onafhankelijk van de cholesterolspiegel in het bloed, en gebeurt bovenop de daling door statines, die mensen met een verhoogd risico voor cardiovasculaire problemen doorgaans nemen. Bovendien remt darapladib de werking van LpPLA2 in de plaque zelf. Een recente cruciale studie van gevorderde atherosclerose in een varkensmodel illustreert de mogelijke impact van darapladib op de (in)stabiliteit van plaques. Varkens met zowel diabetes als een te hoog cholesterol ontwikkelden complexe letsels in hun kransslagaders, erg vergelijkbaar met menselijke plaques zowel wat betreft de anatomie als de fysiologie. Die proefdieren kregen zes maand lang placebo of darapladib. De onderzoekers vonden dat de activiteit van genen die coderen voor inflammatoire eiwitten of eiwitten betrokken bij oxidatieve stress, sterk toegenomen was in deze varkens, maar niet als ze behandeld werden met darapladib. Proefdieren die chronisch darapladib kregen, hadden niet alleen minder uitgebreide atherosclerose in hun kransslagaders, maar ook minder complexe en minder grote plaques dan dieren behandeld met een placebo. Ook kenmerken van vulnerabele plaques, zoals een grote necrotische kern of een dunne fibreuze laag, waren minder duidelijk aanwezig na therapie met darapladib. Behandelde proefdieren hadden bovendien merkbaar minder inflammatoire cellen in hun plaques. Samengevat hield darapladib bij deze zieke proefdieren niet alleen de ontwikkeling van atherosclerose in de kransslagaders tegen, maar ook de evolutie van stabiele plaques naar instabiele plaques. Die bevindingen lijken dan ook de vermeende causale rol van LpPLA2 in atherosclerose te bevestigen. Dit doet bovendien twee belangrijke vragen rijzen. Kan selectieve LpPLA2-remming ook vulnerabele plaques stabiliseren bij mensen? En leidt dit tot een lager risico op hartinfarcten of plotse dood?

De eerste vraag werd al ten dele beantwoord. Driehonderddertig patiënten met significant kransslagaderlijden kregen een jaar lang darapladib of placebo, uiteraard naast conventionele bewezen therapieën. Net voor en na deze periode kregen alle patiënten een specifiek type invasief onderzoek, dat toeliet de samenstelling van de plaques in vivo te evalueren. Bij de patiënten die placebo hadden gekregen, zag men een duidelijke toename van het volume van de necrotische kern in de vulnerabele plaques. Men zag daarentegen een stabilisatie tot lichte afname van de necrotische kern na één jaar behandeling met darapladib. Deze studie suggereert dus dat darapladib ten minste de verdere destabilisatie van vulnerabele plaques zou kunnen stopzetten.

De hamvraag blijft dan uiteraard of het effect van darapladib op kenmerken van een instabiele of vulnerabele plaque ook uiteindelijk kan leiden tot een betere cardiovasculaire prognose. Om die vraag te beantwoorden zijn grote internationale studies met erg veel patiënten nodig, waarbij enkel ‘harde’ klinische eindpunten zoals dood, myocardinfarct of beroerte geteld worden. De eerste studie, STABILITY genoemd, rekruteerde al drie kwart van de geplande vijftienduizend patiënten met gekend maar stabiel cardiovasculair lijden. Die patiënten zullen tot vier jaar lang placebo of darapladib bovenop een uitgebreide standaardbehandeling krijgen. Een tweede studie, SOLID, gaat binnenkort van start en zal alleen patiënten onderzoeken die net een acuut coronair syndroom doormaakten. Het zal van deze twee studies afhangen of een veelbelovend concept, namelijk dat remming van LpPLA2 plaques stabiliseert, ook uiteindelijk zal worden vertaald naar een geneesmiddel dat de prognose verbetert bij patiënten met een hoog risico.

R.L. Wilensky, Y. Shi, E.R. 3rd Mohler, D. Hamamdzic, M.E. Burgert, J. Li, A. Postle, R.S. Fenning, J.G. Bollinger, B.E. Hoffman, D.J. Pelchovitz, J. Yang, R.C. Mirabile, C.L. Webb, L. Zhang, P. Zhang, M.H. Gelb, M.C. Walker, A. Zalewski, C.H. Macphee, ‘Inhibition of lipoprotein-associated phospholipase A2 reduces complex coronary atherosclerotic plaque development’ in: Nature Medicine, 2008, 14(10), 1059-66.

Peter R. Sinnaeve is als cardioloog verbonden aan de KU Leuven.