Deel dit artikel

alvorens een medicijn op de markt wordt gebracht, heeft het een hele weg afgelegd. een van de laatste stappen is het testen van het geneesmiddel op de mens. meedoen als proefpersoon aan zo’n klinische studie kan een makkelijke manier zijn om je financiële ruimte te vergroten. maar is dit ook zonder risico? soms loopt het goed fout. wat kunnen de overheid en de farmaceutische industrie doen om ernstige incidenten te voorkomen?

Trial (and error) bij proefpersonen

Minne Casteels

Ieder van ons kent wel iemand die als ‘gezonde proefpersoon’ heeft meegedaan aan klinische studies en zo op een relatief weinig belastende manier zijn financiële ademruimte vergrootte. Toen op 13 maart 2006 de pers echter berichtte over zes proefpersonen die een zeer ernstige reactie vertoonden na een eerste toediening bij de mens van een nieuw geneesmiddel, veroorzaakte dit heel wat deining. Die opschudding bleef niet beperkt tot de kleine kring van de farmaceutische industrie, regelgevende overheid en klinische farmacologie. De wetenschappelijke en populaire pers stonden bol van hevige discussies, waarbij opnieuw heel wat controversen werden opengetrokken: over de zin en onzin van proefdierengebruik, de verantwoordelijkheid van de regulerende overheid en de verantwoordelijkheid van het farmaceutische bedrijf, in dit geval TeGenero, een klein Duits biotechnologiebedrijf. Wat liep hier mis? Kunnen zulke ernstige incidenten worden voorkomen? Welke maatregelen kan men nemen opdat dergelijke incidenten in de toekomst worden beperkt?

Vooraleer een medicijn wordt erkend en op de markt mag worden gebracht (i.e. vooraleer het een MAA of marketing authorisation approval verwerft), moeten zijn veiligheid en werkzaamheid worden aangetoond. Een MAA wordt voor de meeste nieuwe geneesmiddelen in Europa verleend door het EMEA (European Medicines Agency) en in de Verenigde Staten door het FDA (Food and Drug Administration). Vooraleer een bedrijf de stap kan zetten naar een fase I-onderzoek, waarbij het geneesmiddel in wording voor de eerste maal bij de mens wordt toegediend, dient er heel wat ander werk te gebeuren en moet de sponsor een dossier voorleggen aan de regulerende overheid en een ethisch comité. Die oordelen dan of het aanvaardbaar is om de stof in kwestie volgens het voorgelegde protocol voor de eerste maal toe te dienen bij de mens.

Aan elk geneesmiddel is een ‘quality’-luik verbonden. Dit kan chemisch-farmaceutisch zijn bij chemische stoffen en biotechnologisch bij biotechnologieproducten. Zuiverheid, gebruikte analytische methodologie en aangepaste toedieningsvormen zijn elementen die hierbij moeten worden onderzocht en voorgelegd ter goedkeuring. In het pre- of non-klinische luik worden toxiciteit, veiligheid en farmacokinetiek nagegaan. Farmacokinetiek vertaalt men als ‘wat doet het lichaam met het geneesmiddel?’. Voor een geneesmiddel dat langs de mond wordt ingenomen, betekent dit: hoe gebeurt de opname, hoe gebeurt de verdeling in het lichaam, wordt dit geneesmiddel mogelijk omgezet in een andere stof en via welke weg en hoe snel wordt het geneesmiddel geïnactiveerd en hoe wordt het verwijderd uit het lichaam? Dit luik omvat zowel in-vitrogegevens, in-vivogegevens uit dierproeven als ex-vivogegevens bij de mens (bijvoorbeeld testen in witte bloedcellen afgezonderd uit humaan bloed). In-vitroscreening van cellen in cultuur, afkomstig van de mens of van andere species, is veel belangrijker geworden binnen de preklinische screening en heeft het aantal proefdieren kunnen beperken. In-vitroscreening kan echter dierproeven niet volledig vervangen en de vereisten voor preklinisch onderzoek worden ook steeds strenger, wat zowel de tijdsduur als de kostprijs doet oplopen. Wat betreft toxiciteit stelt men bij nieuwe moleculen de vraag naar teratogeniciteit (zijn er foetale afwijkingen als het werd toegediend tijdens de zwangerschap?), mutageniciteit (veroorzaakt dit middel mutaties in verschillende types cellen?) en carcinogeniciteit (veroorzaakt dit middel een verhoogd risico op het ontstaan van kanker?).

Men vertrekt van een zeer lage en vermoedelijk veilige dosis, met progressief hogere doses om zo de maximaal getolereerde dosis te bepalen

Voor men kan overgaan tot de eerste studies bij de mens is de belangrijkste vraag in welke mate de resultaten van het preklinische onderzoek kunnen worden geëxtrapoleerd naar de mens in vivo (zogenaamde ‘bridging’). Als de sponsor op basis van zijn dossier en zijn voorstel tot protocol voor de fase I-studie de toelating krijgt van de regulerende overheid, kan mits goedkeuring door een ethisch comité een fase I-studie starten. In die studie wordt een nieuwe molecule voor het eerst toegediend aan een kleine groep, meestal gezonde vrijwilligers, waarbij men vaak begint met een dosisescalatiestudie: men vertrekt van een zeer lage en vermoedelijk veilige dosis, met progressief hogere doses om zo de maximaal getolereerde dosis (MTD) te bepalen. Een fase I-studie onderzoekt de farmacokinetiek, de toxiciteit en de tolerantie bij de mens. De voorkeur gaat uit naar gezonde proefpersonen omdat de reproduceerbaarheid van de gegevens in die groep groter is dan bij patiënten bij wie er interferentie kan zijn met andere therapieën of andere ziektetoestanden. Voor geneesmiddelen in de oncologie of bij HIV gebeurt een fase I-studie vaak met patiënten, die vooraf al andere therapieën kregen, voor wie weinig therapeutische alternatieven voorhanden zijn en voor wie het nieuwe product een mogelijke therapeutische waarde heeft. Het spreekt voor zich dat proefpersonen in de verschillende fasen van geneesmiddelontwikkeling duidelijk moeten worden geïnformeerd over mogelijke risico’s en voor deelname een informed consent moeten hebben ondertekend. Fase I-trials hadden tot het optreden van het TeGenero-incident slechts zeer zelden ernstige veiligheidsproblemen gegeven.

Als in fase I de veiligheid van het product wordt bevestigd, kan men overgaan naar fase II, naar grotere groepen van patiënten. Dit is nodig om de werkzaamheid, maar ook meer uitgebreid de toxiciteit van het product te evalueren. In fase III hebben we het dan over grote RCT’s of randomized controlled trials bij grote groepen patiënten. Als de resultaten (bij voorkeur van minstens twee dergelijke fase III-studies) wijzen op een positieve risk/benefit, dan kan de sponsor een dossier indienen bij het EMEA/FDA ter goedkeuring van het betreffende geneesmiddel in de welomschreven indicatie die het voorwerp uitmaakte van de studie (MAA). Fase IV betreft het toezicht op de veiligheid van een geneesmiddel eens het op de markt is. Zeldzame bijwerkingen komen meestal pas in deze fase aan het licht en kunnen uitzonderlijk leiden tot het terugtrekken van een geneesmiddel uit de markt.

Wat liep er dan mis bij het TeGenero-incident met TGN1412? Dit is een zogenaamd ‘superagonist’ monoklonaal antilichaam wiens doelwit het immuun-costimulerende T-cel antigeen CD28 is. Eenvoudig gezegd: TGN1412 stimuleert de activatie van T-cellen rechtstreeks door aan het membraaneiwit CD28 te binden zonder dat antigeenspecifieke interactie nodig is. Op die manier wordt de antigeenafhankelijke specificiteit van het normale costimulatieproces als het ware overgeslagen. Men verwachtte een mogelijke benefit van TGN1412 bij B-cel chronische lymfatische leukemie, multiple sclerose en reumatoïde artritis. Het TGN1412-dossier werd voorgelegd aan de regulerende overheid in het Verenigd Koninkrijk (MHRA, Medices and Healthcare Products Regulatory Agency) en in Duitsland (PEI, Paul Ehrlich Institut). MHRA gaf sneller zijn fiat voor het uitvoeren van de fase I-trial en om die reden gebeurde de fase I-trial in het Verenigd Koninkrijk door Parexel, een grote CRO (contract research organization), waaraan TeGenero de fase I-trial uitbesteedde. De analyses van het kwaliteitsluik en het preklinische luik door MHRA en PEI brachten geen bijzondere problemen aan het licht. Preklinisch waren twee species getest, waaronder de cynomolgusaap, waarvan TeGenero in de documentatie vermeldde dat de aminozuursequentie van de CD28-bindingsplaats bijna volledig homoloog was met die van de mens. De sequenties werden echter niet weergegeven in het dossier van TeGenero en waren ook niet publiek beschikbaar.

De zes proefpersonen voelden zich binnen een tijdspanne van één uur zeer ziek

In de fase I-trial met TGN1412 was de toediening van TGN1412 aan zes personen en van placebo aan twee personen gepland en dit op een dubbelblinde manier (noch onderzoeker, noch proefpersonen wisten wat aan wie werd toegediend). De zes proefpersonen die TGN1412 kregen toegediend, voelden zich binnen een tijdspanne van één uur zeer ziek, met rusteloosheid, koorts, hoofdpijn, spierpijn, roodheid, zwelling en bloeddrukval. Ze ontwikkelden meervoudig orgaanfalen (onder andere longinfiltraten, nierfalen, uitgebreide stollingsstoornissen, cardiovasculaire shock) en werden naar een afdeling voor intensieve zorgen overgebracht. Ze vertoonden een uitgesproken inflammatoir syndroom dat omschreven werd als een ‘cytokinestorm’, met symptomen ten gevolge van de massieve vrijzetting van cytokines. Dankzij de zeer intensieve behandeling overleefden alle zes patiënten dit incident. Bij één patiënt moesten een aantal vingers en alle tenen worden geamputeerd als gevolg van lokale ischemie. Alle patiënten hadden achteraf neurologische problemen, zoals concentratiestoornissen en woordvindingstoornissen. Andere effecten op lange termijn zijn op dit ogenblik onduidelijk en hierover wordt weinig gecommuniceerd. Snel na dit incident werd uitgesloten dat foute dosering, onzuiverheden in het toegediende preparaat of fouten in de toediening verantwoordelijk konden zijn voor de levensbedreigende effecten. Het werd duidelijk dat het hier ging om een toxiciteit als gevolg van het werkingsmechanisme van TGN1412. Met TGN1412 werd voor de eerste keer een nieuw biologisch doelwit beoogd en hierbij bestaat er grote onzekerheid over potentiële effecten. Voor deze zeer krachtige en zeer selectieve stoffen voor humane receptoren is er een veel kleinere voorspelbaarheid van effecten uitgaande van diergegevens. In de nasleep van dit incident verschenen heel wat reacties, analyses en suggesties in de literatuur, waarvan er hier enkele worden aangehaald.

Als een sponsor bij de regulerende overheid een aanvraag indient voor het starten van een fase I-trial, is het essentieel dat de verschillende luiken van het dossier door de regulerende overheid ook in hun geheel en interdisciplinair worden geëvalueerd, omdat elementen uit het kwaliteitsluik van groot belang kunnen zijn voor de andere luiken. Dit is zeker zo voor biotechnologieproducten. Wanneer een product, als eerste in zijn klasse, voor het eerst bij de mens wordt toegediend en zeker wanneer een nieuw biologisch aangrijpingspunt wordt beoogd, zou dit het best in een sequentiële design gebeuren. Dit betekent dat er een tijdsinterval wordt gerespecteerd tussen de toediening aan de eerste, tweede en volgende proefpersonen. Bij het TGN1412-incident was er slechts een interval van twee minuten tussen de toedieningen en vertoonden de proefpersonen die TGN1412 kregen allemaal binnen een tijdsbestek van één uur ernstige symptomen. Een groter interval had voor de eerste proefpersoon die TGN1412 kreeg geen verschil gemaakt, maar wel voor de overige vijf die dit product en niet het placebo kregen toegediend. Er was eveneens de suggestie om een dergelijk monoklonaal antilichaam eerst in kleine dosis lokaal toe te dienen bij proefpersonen (op de huid bijvoorbeeld).

Volledige transparantie naar de regulerende overheid, ook wat betreft de zuiver basiswetenschappelijke achtergrond is verplicht

De relevantie van preklinisch gebruikte modellen voor het gebruik van een product bij de mens zal grondiger moeten worden onderzocht. Een zeer diepgaande wetenschappelijke verantwoording van werkingsmechanisme en potentiële nadelige effecten zal hier nog belangrijker worden. Meer gedetailleerd onderzoek naar de verschillen in het immuunsysteem bij mens en dier is nodig. Ook werd er gesuggereerd om voor dergelijke antilichamen preklinische studies bij niet-humane primaten uit te voeren, met controle op het volledig overeenstemmen van de antigene sites. Er werd aangeraden om de hiervoor gebruikte primaten te genotyperen om polymorfismen uit te sluiten. Preklinische studies zouden ook metingen van de bindingsaffiniteiten van antigeen bij de primaat en bij de mens moeten bevatten om op die manier onvoorziene variaties in eiwitstructuur te detecteren. Het TeGenero-dossier vertoonde duidelijk een aantal wetenschappelijke hiaten.

Volledige transparantie naar de regulerende overheid, ook wat betreft de zuiver basiswetenschappelijke achtergrond is verplicht. Mogelijke risico’s kunnen alleen dan zo volledig mogelijk worden ingeschat. Ook zouden, na een incident als dit, alle gegevens volledig moeten worden gepubliceerd om wetenschappers en regulerende overheid alle kansen te bieden uit dergelijk voorval lessen te leren. Er gaan zelfs stemmen op om fase I-trials waarop geen vervolg komt, zoals bij een te hoge toxiciteit, verplicht publiek te maken. Terecht stellen Wood en Darbyshire de vraag naar onze reactie als zou blijken dat een analoge molecule in het verleden reeds zou zijn getest geweest en afgevoerd wegens te hoge toxiciteit zonder dat hierover enige publieke kennisgeving was gebeurd.

Die vraag tot openbaar maken van fase I-trials, die ook door de WHO in (niet-afdwingbare) richtlijnen werd opgenomen, roept natuurlijk heel wat weerstand op, vooral bij farmaceutische bedrijven, die hierin een mogelijke bedreiging van hun concurrentiekracht zien. De voorstanders van de WHO-richtlijnen hopen dat ethische comités van universiteiten en ziekenhuizen zich op die richtlijnen zullen baseren. In ontwikkelingslanden waar meer en meer trials worden uitgevoerd, zullen niet-afdwingbare richtlijnen echter weinig impact hebben. Een mogelijke oplossing voor dit conflict tussen bewaren van competitiviteit en absolute voorrang voor veiligheid voor vrijwilligers en patiënten is de creatie van een beveiligde database die alleen toegankelijk zou zijn voor de verschillende regulerende overheden. Die database zou zowel preklinische als fase I-gegevens moeten bevatten, ook van die moleculen waarvan de ontwikkeling om de een of andere reden werd stopgezet. In alle publicaties naar aanleiding van het TGN1412-incident wordt het zeer grote veiligheidsprofiel van fase I-trials en de zeer kleine kans op ernstige ongewenste effecten benadrukt. De analyse van het TeGenero-incident moet ons echter aanzetten tot het trekken van conclusies voor de toekomst. Een grotere transparantie, uitwisseling van gevoelige informatie en een meer doorgedreven kritische wetenschappelijke analyse van de volledig beschikbaar gemaakte informatie kunnen zeker bijdragen tot een verhoogde veiligheidsgarantie voor vrijwilliger en patiënt.

A. Wood, J. Darbyshire, ‘Injury to research volunteers – the clinical-research nightmare’, in: The New England Journal of Medicine, 2006, 354, 1869-1871, http://content.nejm.org/cgi/content/extract/354/18/1869.

M.J.H. Kenter en A.F. Cohen, ‘Establishing risk of human experimentation with drugs: lessons from TGN1412’, in: The Lancet, 2006, nr. 368, 1387-1391.

M. Wadman, ‘Industry anger over stringent trial disclosure requirements’ in: Nature Reviews in Drug Discovery, 2006, 5, 527-528.

G. Suntharalingam, M.R. Perry, S. Ward, S.J. Brett, A. Castello-Cortes, M.D. Brunner, N. Panoskaltsis, ‘Cytokine storm in a Phase 1 trial of the anti-CD28 monoclonal antibody TGN1412’, in: The New England Journal of Medicine, 2006, 355, 1018-1028.

Minne Casteels is als farmacoloog verbonden aan de KU Leuven.

Deel dit artikel
Gerelateerde artikelen