schimmelinfecties worden veroorzaakt door gisten of schimmels, die voortdurend in de omgeving aanwezig zijn. bij gezonde personen leidt de blootstelling aan die organismen niet meteen tot ziekte. schimmelinfecties treden vooral op bij patiënten met een stoornis in de afweer tegen micro-organismen. bij een vergelijkbare ziektetoestand blijkt de ene patiënt echter vatbaarder dan de andere. recent onderzoek toont aan dat subtiele genetische verschillen in het natuurlijke afweersysteem van de gastheer die verhoogde vatbaarheid verklaren.
Vatbaarheid voor schimmelinfecties
Besmetting met een micro-organisme leidt in de regel tot kolonisatie. Dit betekent dat een micro-organisme zich bij de gastheer kan vestigen en vermenigvuldigen zonder dat een ontstekingsreactie (of inflammatie) tot ontwikkeling komt. De mens is drager van 1015 micro-organismen die tot zijn normale biosfeer behoren en geen schade berokkenen. Die worden ook wel commensale flora genoemd. De interactie tussen gastheer en commensale flora is vaak nuttig voor de mens. Infectie wordt gedefinieerd als een ziektetoestand waarbij de besmetting leidt tot schade en symptomen, die het gevolg zijn van een ontstekingsreactie met als doel het ziekmakende micro-organisme te overwinnen.
Candida is een commensaal, wat betekent dat de gist als niet-ziekmakend organisme bij iedereen kan worden aangetroffen
Candida is een commensaal, wat betekent dat de gist als niet-ziekmakend organisme bij iedereen kan worden aangetroffen, bijvoorbeeld in het darmkanaal of op de huid. Candida wordt ook aangetroffen in voedsel, bij dieren en vrij in de omgeving. Aspergillusinfecties ontstaan na het inademen van schimmelsporen. Die schimmelsporen zijn wijdverspreid en komen in hogere concentratie voor in een stoffige en vochtige omgeving. Bij gezonde personen leidt de blootstelling aan dergelijke Candidagisten en Aspergillussporen niet tot ziekte. Schimmelinfecties zijn immers opportunistische infecties, dit wil zeggen infecties die optreden bij patiënten met een stoornis in de afweer tegen micro-organismen. De verdediging van de gastheer bestaat uit de natuurlijke afweer en de verworven afweer tegen het ziekmakende vermogen van micro-organismen.
De natuurlijke afweer zorgt voor de eerstelijnsverdediging. Die is altijd operationeel: ze maakt gebruik van een groepje van receptoren die geactiveerd worden wanneer zij een binding aangaan met structuren in de celwand van micro-organismen. Dergelijke receptoren doen aan patroonsherkenning en zijn dus gericht tegen een reeks van gelijkaardige micro-organismen. De voornaamste receptoren zijn de Toll-like-receptoren (TLR) en de mannosebindende lectines (MBL). De verworven afweer daarentegen, is gericht tegen specifieke antigenen van het micro-organisme, en is dus specifiek voor de species. Die verdediging vereist voorafgaande blootstelling aan een bepaald antigeen, hetzij door besmetting, hetzij door vaccinatie. Bij een eerste blootstelling vergt het enige tijd alvorens deze immunologische afweer operationeel is. Al naargelang van de manier waarop het antigeen wordt aangeboden aan de gastheercellen zal de immuunrespons eerder bestaan uit een humorale verdediging (er worden specifieke antistoffen aangemaakt die in het bloed circuleren) of een cellulaire verdediging (er worden gespecialiseerde witte bloedcellen aangemaakt die de afweer sturen, namelijk de T-lymfocyten). Deze speciesspecifieke sturing van de afweer gebruikt andere witte bloedcellen (granulocyten en monocyten/macrofagen) als effectorcellen om de infectie uit te roeien.
Het type schimmelinfectie dat de patiënt bedreigt, wordt in belangrijke mate bepaald door de onderliggende ziektetoestand die gepaard gaat met een verzwakking van de afweer tegen micro-organismen. Maar zelfs bij een vergelijkbare ziektetoestand blijkt de ene patiënt meer vatbaar dan de andere. Recent onderzoek leerde dat subtiele genetische verschillen in het natuurlijke afweersysteem van de gastheer die verhoogde vatbaarheid kunnen verklaren.
Infecties van huid en slijmvliezen door Candidagisten treden op bij patiënten met een stoornis in de afweer die door T-cellen wordt geregeld
Infecties van huid en slijmvliezen door Candida-gisten treden op bij patiënten met een stoornis in de afweer die door T-cellen wordt geregeld. Stoornissen in de T-lymfocyten vindt men bij patiënten met hiv/aids, maar ook bij patiënten die een immuunonderdrukkende behandeling krijgen na orgaantransplantatie of voor inflammatoire systeemziekten, zoals reuma of lupusziekte. Oppervlakkige schimmelinfecties treden ook vaker op bij diabetespatiënten. Verrassend is dat schijnbaar gezonde personen soms last hebben van een vervelende en terugkerende vulvovaginale of orale candidiase. Soms kan een uitlokkende factor worden aangewezen, zoals een verstoring van de normale flora door een antibioticumkuur of een verandering van het genitale slijmvlies door hormonale wijzigingen na de menopauze. Bij anderen vindt men echter geen verklaring.
Een onderzoeksgroep geleid door de infectiologen en immunologen van de Radboud universiteit in Nijmegen lichtte een tipje van de sluier. Zij beschreven een familie die terugkerende vulvovaginale candidiase en schimmelinfecties van de nagels vertoonde. Als verklaring vonden zij een mutatie in één van de hierboven beschreven receptoren, meerbepaald de beta-glucanreceptor dectin-1. Beta-glucan is een bouwsteen van de celwand van gisten en schimmels. Dectin-1 behoort tot mannosebindende lectinfamilie die bouwstenen in de celwand van Candida herkent. Door de mutatie wordt dectin-1 maar in beperkte mate tot expressie gebracht en blijkt de receptor niet te functioneren. Dit functionele defect in de natuurlijke afweer heeft tot gevolg dat er onvoldoende ontstekingsbevorderende cytokines zoals interleukine 17 (IL-17), tumor-necrosis factor-alfa (TNF-α) en interleukine 6 (IL-6) worden aangemaakt. Omdat de fagocytose (het opeten van het micro-organisme door de effectorcel) en de doding van Candida normaal verliepen, zijn deze patiënten niet verhoogd vatbaar voor invasieve infecties met Candidagisten.
Andere onderzoekers bevestigden de cruciale rol van de beta-glucanreceptor dectin-1 in de afweer van mucocutane schimmelinfecties. In hetzelfde nummer van de New England Journal of Medicine werd een familie beschreven met een CARD9-mutatie, die leidde tot een slechte signaaloverdracht vanuit de dectin-1-beta-glucanbinding. Het gevolg was identiek aan dat van een deficiënte receptor, namelijk een ontoereikende verdedigingsreactie. De binding van beta-glucan aan dectin-1 is op zich voldoende om de productie van IL-17 en IL-6 op gang te brengen en een ontstekingsreactie aan te zwengelen. Daarenboven versterkt dectin-1 de vrijzetting van cytokines door monocyten en macrofagen na activering van TLR-2 en TLR-4, die andere bestanddelen in de celwand van schimmels en gisten herkennen. Voortbouwend op de kennis van de dectin-1-receptor en zijn signaaltransductie worden momenteel liganden (stoffen die een binding aangaan met de receptor) ontwikkeld die therapeutisch zouden kunnen worden gebruikt bij patiënten met mucocutane candidiase.
Invasieve aspergillose is een heel ander verhaal dan de eerder beschreven mucocutane infecties met Candidagisten. Deze levensbedreigende infectie treedt op bij patiënten met een ernstige afweerstoornis in de fagocytose en doding van de schimmel. Dit is het geval bij chronische granulomateuze ziekte, waarbij patiënten geen zuurstofafhankelijke radicalen maken die nodig zijn voor de microbendodende werking van de witte bloedcellen. Dit is ook zo bij patiënten met een diepe en langdurige leukopenie (tekort aan witte bloedcellen), meestal als gevolg van kankerchemotherapie of bij patiënten met een immuunstoornis die geïnduceerd is door een hoge dosis corticosteroïden.
Patiënten die een stamceltransplantatie ondergaan zijn een interessante studiepopulatie voor de diagnostiek, preventie en behandeling van invasieve aspergillose. De intensieve onderdrukking van de immunologische respons en het langdurige tekort aan witte bloedcellen ten tijde van de transplantatie vormen immers een hoog risico voor invasieve aspergillose. Toch zullen niet alle patiënten deze diepe schimmelinfectie oplopen, ondanks het feit dat iedereen schimmelsporen inademt. Deze patiënten zijn ook interessant vanuit genetisch oogpunt omdat sommigen van hen allogeen getransplanteerd worden, dit wil zeggen dat ze stamcellen ontvangen van een niet-verwante donor. Hierdoor kan de bijdrage van de eigen en van de allogene afweercellen in de verdediging tegen invasieve schimmelinfecties worden bestudeerd.
De voorbije jaren werden verschillende genetische varianten gevonden die de vatbaarheid voor Aspergillus bepalen
De voorbije jaren werden verschillende genetische varianten (polymorfismen genoemd) gevonden die de vatbaarheid voor Aspergillus bepalen. Het betrof zowel genen voor de natuurlijke afweermechanismen als voor de cytokine- en chemokinerespons of de bijbehorende receptoren. Single-nucleotide polymorfismen (SNP) in de genen voor TLR-4 zijn bij allogene stamceltransplantpatiënten geassocieerd met een twee- tot zesvoudig hoger risico voor invasieve aspergillose. Dit resulteerde in een hoge sterfte die niet te wijten was aan herval van de oorspronkelijke hematologische ziekte. SNP in TLR-4 zijn eveneens geassocieerd met een hoger risico op invasieve candidiase en candidemie (bloedbesmetting door Candidagisten). Andere polymorfismen in genen die coderen voor cytokines of cytokinereceptoren zijn bij patiënten met kwaadaardige bloedziekten of stamceltransplantatie eveneens geassocieerd met een hoger risico op invasieve aspergillose en met een hogere sterfte als gevolg van deze infectie. Het betreft genen voor interferongamma en de door interferongamma geïnduceerde chemokine ligand CXCL 10, interleukine-1-beta en TNF-alfa-receptor type 2.
Naar verwachting zal de kennis van de immunogenetische risico’s op infecties enorm toenemen tijdens de volgende jaren. De technologie voor doorgedreven genetisch en genomisch onderzoek is nu immers beschikbaar voor brede toepassing. Hierbij wordt gebruikgemaakt van array-technologie die bij één individu vele genloci nakijkt op fouten zoals SNP’s, en van SNP-typing die toelaat om vele individuen tegelijk te screenen voor de aanwezigheid van een welbepaalde SNP. Uiteraard opent deze kennis dan mogelijkheden om, gericht op de meest kwetsbare patiënten, preventieve maatregelen te nemen en vroeger de diagnose te stellen. Dit zou de overleving van de patiënt ten goede moeten komen.
B. Ferwerda, G. Ferwerda, T.S. Plantinga, et al., ‘Human dectin-1 deficiency and mucocutaneous fungal infections’, in: New England Journal of Medicine, 2009, 361, 1760-1767.
P.Y. Bochud, J.W. Chien, K.A. Marr, et al., ‘Toll-like receptor 4 polymorphisms and aspergillosis in stem-cell transplantation’, in: New England Journal of Medicine, 2008, 359, 1766-1777.
Willy Peetermans is als internist verbonden aan het UZ Leuven.
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivs 3.0 Unported License