Deel dit artikel

steeds vaker krijgen ook jonge mensen een kankerdiagnose. door de evolutie in de behandelingsmethodes zijn hun overlevingskansen toegenomen. laattijdige nevenwerkingen van chemotherapie en bestraling vormen nu echter een nieuw probleem. jonge vrouwen die een kankertherapie ondergingen, worden vaak geconfronteerd met een vroegtijdige menopauze. hoewel er reeds een aantal technieken bestaat om fertiliteit tijdens een kankerbehandeling te vrijwaren, is er nog veel onderzoek nodig.

Vruchtbaarheid na een kankerbehandeling

Carla Tomassetti

De laatste jaren worden meer en meer kankers vastgesteld op jonge leeftijd, voornamelijk borstkanker en bloedkanker, zoals leukemie en lymfeklierkanker. Dankzij de evolutie in behandelingsmogelijkheden zijn de overlevingskansen van die patiënten toegenomen. De keerzijde van de medaille is dat we nu vaker geconfronteerd worden met de laattijdige nevenwerkingen van chemotherapie en bestraling. Vroegtijdige menopauze is een vaak voorkomende nevenwerking die een grote impact heeft op de levenskwaliteit van jonge vrouwen die kanker overleven. Meerdere follow-upstudies hebben aangetoond dat bij vrouwen onder de twintig jaar de kans op het definitieve stopzetten van de menstruele cyclus na een kankertherapie tussen de 20 en 50 procent ligt. Voor alle leeftijden samen ligt het risico op minstens 60 procent. Boven de dertig jaar verhoogt het risico tot 80 à 90 procent en wordt er een spontaan zwangerschapscijfer van slechts 5 procent gerapporteerd. De symptomen van vroegtijdige menopauze – zoals warmteopwellingen, nachtzweten, botontkalking, droogheid ter hoogte van de slijmvliezen van vagina en urinewegen – kunnen meestal vrij vlot worden behandeld met adequate hormonale substitutietherapie. Onvruchtbaarheid is bij deze vrouwen echter een probleem dat onomkeerbaar is en een belangrijke psychologische impact heeft. Het is dus essentieel om reeds van bij het begin van een kankertherapie van een jonge vrouw aandacht te hebben voor preventieve maatregelen die haar vruchtbaarheid kunnen helpen bewaren. Tot op heden bestaat nog geen algemeen aanvaarde vorm van bescherming van de eierstokken of baarmoeder tijdens een kankerbehandeling en zijn er verschillende strategieën mogelijk. Uit de literatuur blijkt echter een duidelijk tekort aan grote en/of gerandomiseerde studies die dit onderwerp onderzoeken. De meeste data komen van cohort studies, case series, kleine niet-gerandomiseerde clinical trials of case reports. Zoals steeds zou de gouden standaard, namelijk een goed uitgevoerde geblindeerde, gerandomiseerde en gecontroleerde studie, ideaal zijn. Gezien de specifieke klinische situatie blijkt die echter niet haalbaar.

Er bestaat een aantal technieken om de fertiliteit tijdens de kankertherapie te vrijwaren. Welke strategie verkozen wordt, hangt af van de leeftijd van de vrouw, de precieze diagnose, het type kankerbehandeling, het al dan niet hebben van een partner, de beschikbare tijd voor de start van de behandeling en de mogelijkheid van uitzaaiing van de kanker naar de eierstokken. Slechts voor twee technieken – de cryopreservatie (of het invriezen) van embryo’s en de conservatieve gynaecologische heelkunde – is er op dit ogenblik voldoende wetenschappelijke evidentie. De andere technieken moeten nog worden beschouwd als experimenteel. Een van de bewezen technieken is de cryopreservatie van embryo’s. In de fertiliteitskliniek is er heel wat ervaring met het invriezen van embryo’s die bij een verse ivf-poging (in-vitrofertilisatie of proefbuisbevruchting) niet worden teruggeplaatst in de baarmoeder. Embryo’s verdragen het invriezen en ontdooien vrij goed. Als er meerdere embryo’s kunnen worden ingevroren, is de cumulatieve zwangerschapskans 60 procent bij een behandeling waarbij ontdooide embryo’s bekomen bij één verse ivf-poging worden teruggeplaatst in verschillende keren. Cryopreservatie van embryo’s is dan ook de meest efficiënte manier voor het behoud van de fertiliteit. In de praktijk is dit echter zelden een haalbare optie om verschillende redenen. Gezien de meeste kankerbehandelingen bij voorkeur zo snel mogelijk worden gestart en een ivf-behandeling voor het bekomen van embryo’s twee tot zes weken kan duren, is er slechts in uitzonderlijke gevallen voldoende tijd beschikbaar. Bovendien hebben patiënten met een recente kankerdiagnose meestal andere prioriteiten dan een ‘dringende’ ivf-behandeling en hebben niet alle patiënten een partner – of een partner waarmee ze zeker kinderen willen. Vooral in het geval van adolescenten en jonge vrouwen kan dit een probleem zijn.

Cryopreservatie of het invriezen van embryo’s is de meest efficiënte manier voor het behoud van de fertiliteit, maar is in de praktijk zelden haalbaar

Een andere techniek die haar doeltreffendheid heeft bewezen ligt in de conservatieve gynaecologische heelkunde. Bij patiënten met een diagnose van baarmoederhalskanker onder de leeftijd van veertig jaar zou ongeveer 50 procent in aanmerking kunnen komen voor een radicale trachelectomie in plaats van de klassieke Wertheim-Meigsingreep, die een volledige verwijdering inhoudt van de baarmoeder en lymfeklieren in het bekken. Bij een trachelectomie wordt de baarmoederhals wel verwijderd, maar het baarmoederlichaam en de eierstokken worden gespaard. Bij een correcte indicatiestelling zou de kans op ziekteherval vergelijkbaar zijn met de klassieke uitgebreide ingreep. Er zijn echter geen gerandomiseerde data voorhanden om dit te staven. De morbiditeit die met een trachelectomie is verbonden, is eveneens hoog: er is sprake van onvruchtbaarheid op basis van afsluiting van de baarmoederhals (cervicale stenose), alsook – bij een eventuele zwangerschap – een verhoogd risico op een laattijdige miskraam en vroegtijdige bevalling ten gevolge van een zwakke baarmoederhals die te snel opent. Een mogelijk alternatief is om eerst chemotherapie te geven en pas nadien het aangetaste deel van de baarmoederhals heelkundig te verwijderen. Die techniek wordt momenteel volop in de gynaecologische oncologie onderzocht.

Een laatste bewezen techniek is de transpositie van het ovarium. Het heelkundig verplaatsen van de eierstokken om ze zo buiten het bestralingsveld te houden kan via een kijkoperatie gebeuren als er geen primaire openbuikoperatie noodzakelijk is. Dit gebeurt het best zo kort mogelijk voor het starten van de bestralingsbehandeling omdat er een kans is op migratie van de eierstok naar de oorspronkelijke positie. De succesratio van die techniek bedraagt rond de 50 procent wat betreft het kortetermijnherstel van de functie van de eierstok. Het herpositioneren van het ovarium in geval van zwangerschapswens is niet strikt noodzakelijk, aangezien er reeds spontane zwangerschappen werden beschreven na een dergelijke transpositie van het ovarium. In het geval er een indicatie zou zijn voor een ivf-behandeling kan de eicelaspiratie wel technisch moeilijker en minder succesvol zijn. Andere risico’s verbonden aan die techniek zijn de ontwikkeling van (goedaardige) eierstokcysten en infarctisatie, waarbij de bloedtoevoer naar de eierstok wordt afgesnoerd en weefsel afsterft.

Naast die bewezen technieken wordt ook een aantal experimentele technieken ontwikkeld. De cryopreservatie of het invriezen van mature niet-bevruchte eicellen is er een van. Die techniek is een mogelijk alternatief voor de cryopreservatie van embryo’s in geval er geen partner is of er morele of religieuze bezwaren zijn tegen het invriezen van embryo’s. De bedoeling is om die eicellen op een later tijdstip te ontdooien en er alsnog een ivf-behandeling mee uit te voeren. Voor het bekomen van rijpe eicellen geldt echter hetzelfde nadeel als bij embryocryopreservatie: de tijd die nodig is voor de stimulatie van de eierstokken. Onderzoek toont echter aan dat niet-bevruchte eicellen het invriezen en ontdooien duidelijk minder goed overleven dan embryo’s, waardoor de succeskans van deze behandeling veel lager ligt. Wereldwijd werden ongeveer 120 levend geboren kinderen beschreven met deze techniek, maar er zijn nog onvoldoende gegevens wat betreft de globale kans op succes (momenteel geschat op twee procent per eicel) en mogelijke nevenwerkingen (zoals de kans op afwijkingen bij het kind dat nadien geboren wordt).

Onderzoek toont aan dat niet-bevruchte eicellen het invriezen en ontdooien minder goed overleven dan embryo’s

Daarnaast bestaat er ook cryopreservatie van eierstokweefsel. Het voordeel van het invriezen van weefsel van de eierstok (waarin de onrijpe eicellen zich bevinden) ten opzichte van de eerder beschreven technieken, is dat er weinig of geen therapie-uitstel mee gepaard gaat en dat het niet nodig is dat de vrouw een partner heeft. Die techniek kan ook bij prepubertaire meisjes worden toegepast. Het nadeel is echter dat er een operatieve ingreep moet worden uitgevoerd om het weefsel te bekomen, met het risico op complicaties. In sommige situaties, bijvoorbeeld bij een patiënte met leukemie die een sterk verminderde bloedstolling heeft, kan de operatie zelfs worden ontraden. De rationale achter die techniek is dat primordiale (dus onrijpe) eicellen meer bestand zijn tegen invriezen en ontdooien dan rijpe eicellen. In de praktijk betekent dit dat er een partiële of volledige unilaterale wegname van de eierstok via een kijkoperatie wordt uitgevoerd. Het aldus bekomen weefsel wordt dan in fijne strips ingevroren. Het einddoel is om ofwel via in-vitromaturatie follikels te laten ontwikkelen voor ivf-toepassing, ofwel het weefsel later te ontdooien en terug te plaatsen in het lichaam van de patiënte (autotransplantatie). Tot op heden is er nog geen succesvolle zwangerschap gerapporteerd na in-vitromaturatie van follikels en zijn er slechts twee succesvolle zwangerschappen beschreven na terugplaatsing van ontdooid ovarieel weefsel op de originele anatomische locatie. Het is ook onduidelijk in hoeveel gevallen de techniek gefaald heeft. Een mogelijke bezorgdheid in geval van hematologische kankers is het risico op het terug inbrengen van maligne cellen. Voorlopig werden in de medische literatuur twintig dergelijke casussen gerapporteerd (vermoedelijk zijn er in de praktijk reeds meer gebeurd, maar dit kan niet worden nagegaan) waarbij geen uitzaaiing is opgetreden. Dit is echter onvoldoende om de veiligheid van de techniek te kunnen bevestigen. Microscopisch onderzoek naar de aanwezigheid van maligne cellen in een biopsie van het gepreleveerde weefsel voor de cryopreservatie en voor de re-implantatie is dan ook absoluut noodzakelijk.

Een laatste experimentele techniek is de onderdrukking van de eierstokfunctie. Dit gebeurt via toediening van gonadotropine-releasing hormone-antagonisten (GnRHa) om de eierstokken in een toestand van tijdelijke (kunstmatige) menopauze te brengen. Het gebruik ervan berust op de hypothese dat de prepubertaire eierstok resistenter is aan chemotherapie en bestraling. Men probeert die prepubertaire status na te bootsen door onderdrukking van de hypothalame-hypofysaire-gonadale as. Bij een normale menstruele cyclus stuurt de hypofyse (i.e. een klier in de hersenen) de eierstokactiviteit door middel van productie van hormonen die gonadotrofines worden genoemd. De hypofyse wordt op zijn beurt gecontroleerd door een ander hersengebied, de hypothalamus, door middel van de productie gonadotrofine-releasing hormone-productie (GnRH). GnRHa zijn dan producten die de GnRH-receptor ter hoogte van de hypofyse in de eerste plaats kortdurend (maximum één week) stimuleren, met als gevolg een vrijzetting van al het beschikbare follikelstimulerende hormoon (FSH) en het luteïniserende hormoon (LH) uit de hypofyse. Door die tijdelijke stijging van secretie van FSH en LH is er sprake van een beperkte ovariële stimulatie en een tijdelijke stijging van oestrogenenproductie door de eierstok. Dit wordt snel gevolgd door een downregulatie van de receptoren, met als gevolg zeer lage secreties van FSH en LH en een zeer lage oestrogeenconcentratie in het bloed, het equivalent van een hormonaal geïnduceerde menopauze. Voor de menopauzale klachten die hierdoor ontstaan, kan als er geen contra-indicatie voor bestaat, tijdelijk hormonale substitutietherapie worden gegeven. Initieel werd in ratten en resusapen aangetoond dat bij gebruik van GnRHa er globaal minder eicellen verloren gingen als gevolg van de chemotherapie. De beschikbare gegevens bij de mens komen uit niet-gerandomiseerde case series, deels met controlegroep, en tonen succes (dit betekent het niet optreden van vroegtijdige menopauze) in 67 tot 100 procent van de gevallen. Die cijfers variëren in functie van de leeftijd van de vrouw op moment van de chemotherapie: de grootste succeskans wordt vastgesteld bij vrouwen onder de veertig jaar. Er is duidelijk nood aan verder onderzoek in dit domein, niet alleen wat betreft methodiek, maar ook wat betreft de gemeten outcome. Ook de belangrijke vraag of GnRHa de hormoonafhankelijke tumorcel, bijvoorbeeld bij borstkanker, minder gevoelig maken aan chemotherapie is tot op heden niet beantwoord.

Het is aan de behandelende oncoloog van de patiënte om het risico op vroegtijdige menopauze in te schatten bij een specifieke kankertherapie

Hoe dan concreet te werk gaan? Op verschillende plaatsen – ook in het Leuvense Kankerinstituut – is een protocol opgesteld inzake de toepassing van de besproken technieken op de patiëntenpopulatie. Ten eerste is het aan de behandelende oncoloog van de patiënte om het risico op vroegtijdige menopauze in te schatten bij een specifieke kankertherapie, aangezien dit kan variëren per type behandeling. Het is immers niet zo dat iedere kankertherapie per definitie een risico inhoudt voor de vruchtbaarheid van de patiënte. De effecten van chemotherapie en bestraling zijn onder andere afhankelijk van het type chemotherapie, de dosis en lokalisatie van de bestraling, de dosisintensiteit, de manier waarop de chemotherapie wordt toegediend en de leeftijd van de patiënte. Gezien de beperkte beschikbaarheid van gegevens over infertiliteit na kankertherapie (zeker voor de nieuwe types chemotherapie) kan het voor de oncoloog moeilijk zijn om het risico precies in te schatten. Voorts dient men ermee rekening te houden dat niet alleen beschadiging van de eierstokken een oorzaak kan zijn van onvruchtbaarheid, maar dat ook anatomische of vasculaire veranderingen aan baarmoeder, baarmoederhals of vagina ten gevolge van bestraling of chirurgie een spontane zwangerschap kunnen verhinderen.

Hoewel er alternatieven zoals eicelreceptie en adoptie voorhanden zijn, verkiest het merendeel een genetisch eigen kind

De volgende vraag die men zich moet stellen is of de kankerpatiënte interesse heeft voor een fertiliteitsparende behandeling. De beschikbare gegevens tonen aan dat dit inderdaad zo is bij het merendeel van de patiënten en dat infertiliteit veroorzaakt door een kankerbehandeling kan geassocieerd zijn met psychosociale stress, naar analogie van de ‘gewone’ infertiliteitpatiënten. Hoewel er alternatieven zoals eicelreceptie en adoptie voorhanden zijn, verkiest het merendeel een genetisch eigen kind, zelfs als men bezorgd is over eventuele gevolgen voor het kind of over de langetermijnoverleving van de patiënte. Als de patiënte de wens heeft om een eventuele vruchtbaarheidssparende behandeling te ondergaan, wordt zij zo snel mogelijk doorverwezen naar een gynaecoloog van het fertiliteitcentrum. Tijdens de consultatie worden de beschreven technieken en hun mogelijke succeskans uitgelegd en wordt beslist of en welke optie zal worden toegepast. Het is uiterst zeldzaam dat er tijd genoeg is voor een ivf-behandeling. In de praktijk komt het er dus op neer dat meestal de experimentele opties – cryopreservatie van eierstokweefsel en/of medicamenteuze onderdrukking van de eierstokfunctie – worden toegepast. Omdat het gaat om experimentele technieken zonder garantie op succes in de toekomst, kan dit slechts na informed consent met duidelijke uitleg hieromtrent. Ook als de patiënte besluit om geen fertiliteitsparende behandeling toe te passen, wordt zij ingelicht over de mogelijke alternatieve behandelingen, waaronder eicel- en embryoreceptie.

Zoveel is duidelijk: het vrijwaren van de vruchtbaarheid bij vrouwen die een kankerbehandeling ondergaan is een complexe zaak, waarbij de voor- en nadelen van de beschikbare therapieën tegen elkaar moeten worden afgewogen en waarbij verder onderzoek een dringende noodzaak blijft.

S. Lee, L. Schover, A. Partridge, P. Patrizio, H. Wallace, K. Hagerty, L. Beck , L. Brennan, K. Oktay, ‘American Society of Clinical Oncology recommendations on fertility preservation in cancer patients’, in: Journal of Clinical Oncology, 2006, 24(18), 2917-2931.

R. Lobo, ‘Potential options for preservation of fertility in women’, in: New England Journal of Medicine, 2005, 353, 64-73.

Carla Tomassetti is als gynaecoloog verbonden aan het Leuvens Universitair Fertiliteitscentrum.

Deel dit artikel
Gerelateerde artikelen