antibioticaresistentie is volgens de wereldgezondheidsorganisatie een van de grootste bedreigingen voor de gezondheid in de wereld. Steeds vaker duiken er ook berichten op over de zogenaamde ‘superbugs’ – dit zijn bacteriën die bijna of volledig onbehandelbaar zijn geworden. De strijd tegen antibioticaresistentie prijkt hoog op de agenda en dat is ook nodig, als we een terugkeer naar het preantibioticatijdperk willen vermijden.

Wereldwijde antibioticaresistentie. Geen tijd te verliezen

Erika Vlieghe

In 2015 riep de Wereldgezondheidsorganisatie (WGO) het probleem van antibioticaresistentie uit tot ‘een van de grootste bedreigingen voor de gezondheid in de wereld, die bovendien ook andere grote prioriteiten zoals globale ontwikkeling in het gedrang brengt’. In september 2016 kwamen vervolgens staatshoofden en wereldleiders samen op de Algemene Vergadering van de Verenigde Naties (VN) in New York om de strijd tegen antibioticaresistentie te bespreken en gezamenlijke engagementen aan te gaan. Het was slechts de vierde keer in de geschiedenis van de VN dat de hoge vergadering werd gewijd aan een gezondheidsprobleem – eerdere besprekingen op dat niveau betroffen hiv, de snelle opkomst van niet-besmettelijke ziekten en de ebolacrisis in West-Afrika. In de afgelopen maanden verschenen steeds vaker alarmerende berichten over patiënten die geïnfecteerd waren met zogenaamde ‘superbugs’: bacteriën die quasi of volledig onbehandelbaar zijn geworden. Recent nog was er een dodelijke uitbraak van ‘multidrug’-resistente buiktyfus in Pakistan (februari 2018) en een multiresistente gonokok bij een Britse man na terugkeer van een ‘avontuurlijke’ reis door Thailand (april 2018). Opvallend zijn de steeds snellere opeenvolging van dergelijke gevallen wereldwijd, het zorgelijke knikken van de experts terzake en de angst in de media over een terugkeer naar het preantibioticatijdperk. Hoe is het zover kunnen komen?

Het verhaal van deze globale gezondheidscrisis startte al in de vroege jaren 1940,  kort na de marktintroductie en ingebruikname van penicilline. Zoals ontdekker Sir Alexander Fleming had voorspeld, werden slechts enkele jaren later de eerste penicillineresistente bacteriën geïsoleerd bij gehospitaliseerde patiënten. Nog geen tien jaar verder bleek vijftig procent van de hospitaalinfecties door de huidbacterie Staphylococcus aureus penicillineresistent. Na twintig jaar gold dit voor tachtig procent van deze stafylokokken. Nog een decennium later, begin jaren 1970, bleek ook het merendeel van de stafylokokken buiten het hospitaal penicillineresistent. Dit is een zorgwekkende evolutie, maar één die zich naar onze huidige normen langzaam voltrok, en die in eerste instantie de ontwikkeling van nieuwe antibiotica een duw in de rug gaf.

Bacteriën kunnen weerstandig worden aan een antibioticum doordat ze strategieën ontwikkelen om een antibioticum te vernietigen

De mechanismen van bacteriële resistentie zijn erg divers: bacteriën kunnen weerstandig worden aan een antibioticum doordat ze strategieën ontwikkelen om een antibioticum te vernietigen – ze nemen het gewoon niet meer op, pompen het onmiddellijk weer naar buiten, of hun DNA verandert zo dat het antibioticum geen aanknopingspunt meer heeft. Aan de basis van elk van die mechanismen ligt een even grote diversiteit aan resistentiegenen: stukjes genetisch materiaal die deze micro-organismen in staat stellen te overleven in aanwezigheid van concentraties antibiotica die normaliter dodelijk zijn. De aanwezigheid van dergelijke genen is geen nieuw biologisch fenomeen – getuige daarvan hun recent ontdekte aanwezigheid in bacteriën in ‘onaangetaste’ omgevingen zoals gletsjerijs, arctische gebieden, pre-Colombiaanse mummies of de maaginhoud van Oetzi, de vijfduizend jaar oude ijsmummie die hoog in de Oostenrijkse Alpen werd gevonden. Die resistentiegenen, vaak ontstaan door toevallige mutaties, werden interessant voor de bacterie (en dus uitgeselecteerd) als ze evolutionair voordeel met zich meebrachten, bijvoorbeeld als ze de bacterie beschermden tegen diverse agressieve organismen (zoals gisten of schimmels). Resistentiegenen kunnen vervolgens worden doorgegeven aan de volgende generaties bacteriën (verticale transmissie), of worden uitgewisseld tussen bacteriën van dezelfde generatie, via mobiele elementen (bijvoorbeeld plasmiden), binnen het eigen species of zelfs tussen verschillende species. Vooral deze laatste strategie (horizontale overdracht van mobiele resistentiegenen) bleek de afgelopen decennia bijzonder succesvol in het snel verspreiden van een diverse groep resistentiemechanismen.

De drijvende kracht achter de huidige massale toename van resistente bacteriën is wellicht het exponentieel toegenomen gebruik van antibiotica in alle geledingen van de gezondheidszorg. Elk gebruik van antibiotica, ook het ‘lege artis’-gebruik (i.e. zoals het hoort, volgens de regels van de kunst) veroorzaakt selectiedruk en kan aanleiding geven tot uitselectie. Bij dit ‘survival of the fittest’-proces zullen alleen de resistente bacteriën een antibioticabehandeling overleven en de met antibiotica behandelde ‘patiënt’ wordt gekoloniseerd door die resistente bacteriën. Onoordeelkundig gebruik (zoals een te lage dosering, te korte of te lange duur, foute keuze, …) kan dit proces verder in de hand werken. Zowel het absolute verbruik van antibiotica als het steeds verder verbreden van hun spectra (i.e. de variëteit aan bacteriën die gedood kunnen worden) dragen bij tot de selectieve druk. De mate waarin dit gebeurt en de impact ervan kunnen verschillen tussen de klassen van antibiotica. Zo observeerden Malhotra-Kumar en Goossens in 2007 en 2016 de invloed van penicillines en van macrolidenantibiotica (bijvoorbeeld azithromycine, een product met snel toenemende populariteit onder voorschrijvers) op keelflora. Beide producten waren in staat tot uitselectie van resistentie. Na gebruik van een penicilline herstelde de normale, niet-resistente keelflora zich na 28 dagen, bij het gebruik van macroliden werden zelfs na 180 dagen nog resistente bacteriën teruggevonden.

Het globale verbruik van antibiotica en de daaraan gekoppelde selectieve druk op bacteriën raakte de afgelopen vijftig jaar in een stroomversnelling. De modernisering van de westerse geneeskunde met innovatieve heelkundige en medische technieken (orgaantransplantaties, nierdialyse, intensieve zorgen, chemotherapie, … ) hielp patiënten sedert de jaren 1960-1970 niet alleen om langer te leven, maar leidde in de geïndustrialiseerde wereld ook tot een gestaag groeiende groep chronisch zieke patiënten, vatbaar voor infecties die steeds resistenter werden. Daar waar in de jaren 1940-1960 voornamelijk Gram-positieve bacteriën (stafylokokken en streptokokken) de grote vrees van de clinici vormden, verschoof de problematiek geleidelijk naar Gram-negatieve darmbacteriën (zoals Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, …), waarbij steeds meer stammen met uitgebreide resistentie voor penicillines en cefalosporines werden uitgeselecteerd bij gehospitaliseerde patiënten. Die bacteriën droegen steeds vaker het ‘extended spectrum beta-lactamase’ (ESBL), een resistentiemechanisme dat vlot via plasmiden tussen bacteriën kan worden gedeeld. Zwakke aandacht voor hygiëne leidde tot verdere verspreiding en epidemieën binnen de muren van het hospitaal. Om deze infecties succesvol te kunnen behandelen namen artsen steeds vaker hun toevlucht tot antibiotica met een nog breder werkingsspectrum (met name carbapenems), wat naast medische successen leidde tot een verdere wedloop tussen antibioticagebruik en uitselectie van resistente pathogenen.

Antibiotica worden beschouwd als een levenslijn, maar ook als statussymbool, bron van inkomsten, een hapklare oplossing bij gebrek aan opleiding of diagnostiek, of een extra veiligheid bij gebrekkige hygiëne

Met de economische groei in Azië, Afrika en Latijns-Amerika zette de trend van toegenomen antibioticaverbruik zich de afgelopen twee decennia met enige vertraging door in die groeilanden. Breedspectrumantibiotica, zoals ceftriaxone of ciprofloxacine, werden in toenemende mate gebruikt bij gebrek aan goede diagnostische faciliteiten en adequaat opgeleid personeel. Uit antropologisch onderzoek in zeer diverse regio’s blijkt dat zowel patiënten als voorschrijvers aan (bij voorkeur inspuitbare) antibiotica grote kwaliteiten toedichten, die hun werking strikt genomen ver overstijgen. Antibiotica worden beschouwd als een levenslijn, maar ook als statussymbool, bron van inkomsten, een hapklare oplossing bij gebrek aan opleiding of diagnostiek, of een extra veiligheid bij gebrekkige hygiëne …

Antibiotica worden wereldwijd ook in grote hoeveelheden gebruikt in de veeteelt als groeipromotor en arme boeren verkiezen vaak (goedkope) antibiotica boven een (dure) consultatie bij een veearts. De meeste producten zijn vrij verkrijgbaar op de markt, vaak in risicovolle combinaties of gebruikmakend van zogenaamde ‘reserve’-antibiotica zoals colistine. Dergelijke ‘reserve’-antibiotica moeten eigenlijk worden voorbehouden voor gevallen met resistentie, om te vermijden dat alle bacteriën ook daaraan weerstandig zouden worden.

Daarnaast is de kwaliteit van de antibiotica die in groeilanden verkocht worden vaak ondermaats door ongecontroleerde productie-, transport- en opslagprocessen. In tegenstelling tot medicatie die gebruikt wordt voor ziekten binnen grote bestrijdingsprogramma’s (zoals malaria, tbc, hiv) wordt de productie van antibiotica nog niet gecontroleerd in WGO-geleide prekwalificatieprogramma’s. Deze combinatie van snel toenemend antibioticagebruik bij een diverse groep kwetsbare patiënten in zich nog ontwikkelende gezondheidssystemen met gebrekkige infrastructuur, tekort aan goed opgeleid personeel, gebrek aan kwalitatieve diagnostische laboratoria en slechte hygiëne leidde de afgelopen decennia tot een toenemende verspreiding van steeds moeilijker te behandelen pathogenen binnen en vervolgens ook buiten de ziekenhuiscontext.

Deze problematiek kon zeer lang onder de radar blijven door gebrek aan betrouwbare data. Disfunctionele laboratoria genereren weinig tot geen betrouwbare, systematische surveillantiegegevens, zowel voor wat betreft de prevalentie van bepaalde resistente bacteriën, als voor de rechtstreekse gezondheidsimpact op patiënten. Gegevens over hoeveelheid en soorten antibioticagebruik blijven tot op heden erg schaars. Maar de weinige kwalitatieve, kleinschalige studies die beschikbaar zijn uit onder andere Zuid-Afrika, Nigeria, Kenia, India en Thailand, beschreven sedert de eeuwwisseling een toenemende aanwezigheid van infecties door ESBL-dragende bacteriën, waarvoor in vele gevallen geen effectieve behandeling beschikbaar was. Extrapolaties van dergelijke beperkte gegevens doen vermoeden dat het voorkomen én de impact van deze resistente pathogenen in laag- en middeninkomenslanden in Azië, Sub-Saharisch Afrika en Latijns-Amerika een veelvoud is van de cijfers in Europa en andere geïndustrialiseerde regio’s.

In 2010 beschreven de microbioloog Tim Walsh en zijn team uit de Universiteit van Cardiff (Verenigd Koninkrijk) de aanwezigheid van hoogresistente darmbacteriën, ongevoelig voor quasi alle beschikbare antibiotica (inclusief carbapenems) in oppervlakte- en drinkwater in de Indiase hoofdstad New Delhi. Ze doopten het mechanisme ‘New Delhi metallobetalactamase’ (NDM). Infecties konden nog alleen worden behandeld met colistine, een in India weinig beschikbaar, moeilijk te gebruiken en toxisch product. Het nieuws dat een dergelijke hoogresistente bacterie zich al zo uitgebreid had kunnen verspreiden buiten het hospitaal en een enorme populatie bedreigde, veroorzaakte een schokgolf in de microbiologische wereld en leidde zelfs tot diplomatieke problemen met de Indiase overheid die niet wenste geassocieerd te worden met dergelijk apocalyptisch nieuws.

Uitgeselecteerde resistentiemechanismen kunnen zich steeds sneller verspreiden in onze geglobaliseerde wereld, waarin toeristen, migranten, voedingswaren en dieren op enkele uren tijd verschillende continenten doorkruisen

Die ontdekking bleek echter nog maar het topje van de ijsberg. Indiase en Pakistaanse onderzoekers beschreven hoe infecties met gelijkaardige NDM-dragende pathogenen leidden tot toegenomen sterftecijfers bij pasgeborenen of kritiek zieke patiënten, en de bacterie werd ook teruggevonden in Britse patiënten die recent in India waren gehospitaliseerd. De uitgeselecteerde resistentiemechanismen kunnen zich immers steeds sneller verspreiden in onze huidige geglobaliseerde wereld, waarin toeristen, migranten, voedingswaren en dieren op enkele uren tijd verschillende continenten doorkruisen. Een studie bij Finse reizigers in 2015 toonde aan dat na een korte reis naar India tot 25 procent van de reizigers besmet was met ESBL-positieve darmbacteriën, na het doormaken van reizigersdiarree met inname van antibiotica kon dat cijfer zelfs oplopen tot 80 procent. Ook reizen naar andere delen van Azië, het Midden-Oosten, Noord-Afrika en in mindere mate Centraal-Afrika waren geassocieerd met een hoge kans op dragerschap na terugkeer. Een dergelijk (asymptomatisch) dragerschap  van multiresistente bacteriën kan weken tot maanden aanhouden – een kritische periode voor het optreden van moeilijk behandelbare invasieve infecties en/of de overdracht van deze bacteriën naar partners, medebewoners of de omgeving. Sindsdien volgen de onzalige ontdekkingen elkaar in sneltempo op: in 2016 werd in China in menselijke en dierlijke stalen een mobiel resistentiemechanisme (mcr-1) ontdekt voor het ‘laatstelijns’-antibioticum colistine, de afgelopen maanden kwam een dodelijke uitbraak met haast onbehandelbare buiktyfus in Pakistan aan het licht, en de eerste quasi onbehandelbare gonorroe werd gedetecteerd bij een Thailandreiziger.

Azië, met zijn talrijke overbevolkte grootsteden, zwakke sanitaire voorzieningen en een sterke cultuur van antibioticaproductie en -gebruik, lijkt in deze problematiek als globaal epicentrum te fungeren. Toch is de situatie in Sub-Saharisch Afrika nog zorgwekkender  omdat er veel minder laboratoria (en dus minder gegevens beschikbaar) zijn, en de algemene toestand van de gezondheidssystemen in vele landen nog veel kwetsbaarder is. De schaarse beschikbare gegevens, onder andere vanuit bloedkweekstudies bij patiënten met hiv of malaria, doen zeer specifieke patronen vermoeden, zoals multiresistente salmonellosen.

De Britse overheid bracht in 2014 bij monde van Jim O’Neill een sprekend rapport uit over de wereldwijde impact van antibioticaresistentie. Hierin werd onder meer geschat dat tegen 2050 antibioticaresistentie tot een kost van meer dan honderd triljoen dollar (!) en 10 miljoen extra doden zal leiden. Deze cijfers en de apocalyptische toon van het rapport wekten de nodige controverse op, maar brachten deze wereldwijde crisis uiteindelijk wel onder de aandacht van beleidsmakers en het ruimere publiek. Steeds vaker wordt de vergelijking gemaakt met de problematiek van globale opwarming: beide problemen zijn zeer complex, hebben vele oorzaken, en voor een doeltreffend beleid is een nauwe internationale samenwerking essentieel. De Wereldgezondheidsorganisatie (WGO) bracht in 2015 vervolgens een ‘Global Action Plan (GAP)’ uit, waarin ze vijf strategische doelstellingen omschrijft om antibioticaresistentie te bestrijden: (1) een betere bewustwording van het probleem bij het grote publiek en bij de voorschrijvers (educatie en informatie), (2) een beter begrijpen van onderliggende mechanismen, omvang en impact (onderzoek en surveillantie), (3) het verhinderen van overdracht van resistente kiemen tussen patiënten (infectiepreventie), (4) het optimaliseren en reduceren van antibioticagebruik, en (5) onderzoek en ontwikkeling van betere diagnostica, vaccins en behandelingen (innovatie). Deze doelstellingen worden hieronder kort beschreven.

Eén. Met het informeren van de bevolking en het opleiden van (toekomstige) voorschrijvers kan het best zo vroeg mogelijk worden begonnen, voor verkeerde voorschrijfmechanismen zich geïnstalleerd hebben. Daarbij is het essentieel om de lokale drijfveren voor overmatig gebruik van antibiotica mee in rekening te brengen. Vele medische curricula zijn echter allerminst aangepast aan dit snel evoluerende probleem. Nieuwe technologie met een groeiend aantal e-learning modules en apps kan hier hopelijk ondersteuning bieden.

Twee. Meer onderzoek en systematische surveillantie zijn essentieel om de grootteorde en de determinanten van dit probleem te begrijpen en de impact van interventies op te volgen. De bedroevende staat van vele microbiologische laboratoria in laag- en middeninkomenslanden vormt hiervoor echter de achilleshiel. Zo waren er in 2016 slechts twaalf Afrikaanse landen – van de meer dan vijftig erkende staten in Afrika – met meer dan één functioneel geaccrediteerd diagnostisch laboratorium. Via het Fleming Fund stelde de Britse regering in 2015 ongeveer 195 miljoen Britse pond ter beschikking voor een upgrade in laboratorium- en surveillantiecapaciteit in 24 ontwikkelingslanden in Afrika en Azië. Een snelle opschaling zal echter focus, pragmatisme, contextualisering en nauwe samenwerking met de voorschrijvers vereisen.

Drie. Binnen de zorginstellingen is er dringend nood aan solide programma’s voor betere hygiëne en infectiepreventie, want het aantal ziekenhuisgerelateerde infecties in lage inkomenslanden loopt op tot een tienvoud van de Europese cijfers. Vele van die infecties worden veroorzaakt door multiresistente bacteriën en leiden tot extra sterfte, ziektelast en hogere gezondheidskosten. De WGO investeerde de afgelopen jaren wel al fors in wereldwijde campagnes rond (hand)hygiëne, basisvoorzieningen en veiligere heelkundige ingrepen. De gebrekkige infrastructuur annex minimale sanitaire voorzieningen blijven hier wel een groot pijnpunt.

Vier. Programma’s voor reductie en optimalisatie van het antibioticagebruik wereldwijd staan nog in de kinderschoenen. De jarenlange ervaring met die interventies in geïndustrialiseerde landen als Nederland, het Verenigd Koninkrijk of Australië kan wellicht fungeren als basis, maar ook hier is pragmatisme en contextualisering naar een setting met minder diagnostiek, minder hoogopgeleid personeel, wisselende beschikbaarheid van antibiotica en minder marktregulatie essentieel en een hele uitdaging. Dit is niet los te zien van de broodnodige rationalisering en regulering van dierlijk antibioticagebruik. Sterk verschillende drijfveren en economische modellen zijn hier grote struikelblokken.

Vijf. Innovatie zal erg nodig zijn in allerlei domeinen om bovenstaande interventies te kunnen uitrollen en opschalen in zo’n uitdagende geografische en economische context. Concreet kan het gaan om technologische vernieuwing in diagnostica, maar ook in nieuwe organisatiemodellen (zoals task shifting naar verpleegkundigen of apothekers) of in economische modellen rondom ontwikkeling van nieuwe behandelingen.

De grote uitdaging is nu om het Global Action Plan van de Wereldgezondheidsorganisatie te vertalen in concrete, haalbare en effectieve nationale actieplannen (NAPs). Tot op heden hebben 57 landen al een dergelijk NAP opgesteld en ter beschikking gesteld van de WGO. Niet alleen gezondheidswerkers maar ook beleidsmakers hebben wereldwijd een hele inhaalbeweging te maken om de problematiek van antibioticaresistentie effectief te bestrijden. Net zoals met het broeikasprobleem geldt ook hier: ‘There is no time to waste.’

http://www.who.int/antimicrobial-resistance/publications/global-action-plan/en/

Ramanan Laxminarayan, Adriano Duse et al, ‘Antibiotic resistance-the need for global solutions’, in: The Lancet Infectious Diseases, 2013, 13(12), 1057-98. doi: 10.1016/S1473-3099(13)70318-9. Epub 2013 nov 17.

Sien Ombelet, Jean-Baptiste Ronat et al, ‘Clinical bacteriology in low-resource settings: today’s solutions’, in: The Lancet Infectious Diseases, maart 2018, pii: S1473-3099(18)30093-8. doi: 10.1016/S1473-3099(18)30093-8.

Janneke A. Cox, Erika Vlieghe et al, ‘Antibiotic stewardship in low- and middle-income countries: the same but different?’, in: Clinical Microbiology and Infection, 2017, 23(11), 812-818. doi: 10.1016/j.cmi.2017.07.010. Epub 2017 juli 14.

Erika Vlieghe is diensthoofd algemeen inwendige geneeskunde, infectieziekten en tropische geneeskunde van het Universitair Ziekenhuis Antwerpen en het Instituut voor Tropische Geneeskunde, Universiteit Antwerpen.