Deel dit artikel

in 2014 ging de nobelprijs voor fysiologie of geneeskunde naar de amerikaan john o’keefe en het noorse echtpaar edvard en may-britt moser. ze ontvingen de prijs voor de ontdekking van ‘de gps in de hersenen’. in onze hersenen en in die van vele andere dieren bestaan er namelijk ‘plaatscellen’, die reageren als we op een bepaalde plaats zijn, en ‘rastercellen’, die een voorstelling maken van de geometrische structuur van de ruimte waarin we ons bevinden.

Gps in de hersenen

Hans Op de Beeck

In 2014 werd de Nobelprijs voor Fysiologie of Geneeskunde uitgereikt aan John O’Keefe en Edvard en May-Britt Moser. De media omschreef hun werk als ‘de ontdekking van de gps in de hersenen’. Het begon allemaal nochtans erg bescheiden. In 1971 publiceerde John O’Keefe samen met Jonathan Dostrovsky in het vakblad Brain Research een artikel met de voorzichtige titel ‘The hippocampus as a spatial map. Preliminary evidence from unit activity in the freely-moving rat’. Hierin bespraken ze hun bevinding dat er in een deel van de hersenen van de rat, namelijk in de hippocampus, hersencellen of neuronen voorkomen die alleen een elektrisch signaal geven als het dier zich in een welbepaalde locatie bevindt. In dit eerste rapport hadden ze er acht gevonden. Tegenwoordig kennen we deze neuronen als plaatscellen (‘place cells’).

In 1976 volgde een uitgebreider verslag in het tijdschrift Experimental Neurology op basis van 26 plaatscellen. In deze studie bewogen de ratten zich in een T-vormige ruimte, ook wel een T-doolhof genoemd. O’Keefe hield zorgvuldig bij waar de dieren zich bevonden terwijl hij de elektrische activiteit opnam van neuronen in de hippocampus. Vandaag werken onderzoekers met een sensor die automatisch doorgeeft waar een dier zich bevindt. Deze informatie wordt dan rechtstreeks opgeslagen samen met de elektrische activiteit op elk moment in de tijd. Achteraf kan een onderzoeker op deze data zeer complexe en kwantitatieve analyses uitvoeren om het verband te achterhalen tussen de elektrische activiteit en de positie van het dier. Maar in de jaren 1970 was dat wel even anders. Toen deden onderzoekers aan ‘hand mapping’: ze noteerden handmatig het verband tussen de neurale activiteit en de variabele waarin de onderzoekers geïnteresseerd waren, in dit geval de locatie van het dier. Dit kon bijvoorbeeld door te luisteren naar het geregistreerde signaal en dan op een schematische tekening van de T-ruimte aan te geven waar het dier zich ongeveer bevond als een plaatscel ‘vuurde’, of door kruisjes met een locatiecode aan te brengen op een continu gemaakte afdruk van het geregistreerde signaal. Het lijkt allemaal erg primitief en weinig objectief, maar vergis je niet. Deze met de hand bepaalde data op basis van een beperkt aantal cellen vormden de basis voor een vruchtbare onderzoekslijn van vele tientallen jaren in heel wat laboratoria – met de Nobelprijs 2014 als kers op de taart.

Het bestaan van plaatscellen is intrigerend. De neurowetenschapper wil weten hoe de hersenen erin slagen om zulke locatiegerelateerde signalen te creëren. De klassieke werkhypothese in dit domein is dat deze neuronen informatie krijgen van andere neuronen, en dat deze vervolgens verwerkt wordt tot een output die weerspiegelt waar een dier zich bevindt. Op de vraag welke informatie nuttig zou kunnen zijn om plaatscellen te laten ‘weten’ wat de huidige locatie is, zullen velen meteen antwoorden: visuele gegevens die men krijgt door rond te kijken. Dat lijkt evident aangezien we ons op basis van visuele informatie zeer goed kunnen oriënteren in een omgeving. Maar het is zeker geen volledige verklaring voor de neurale activiteit van plaatscellen bij de rat. Allereerst zijn ratten heel wat minder visueel ingesteld dan mensen, en andere bronnen van sensorische informatie zoals reuk, tast en gehoor spelen bij hen ook een grote rol. Maar zelfs als we al die bronnen zo goed mogelijk wegnemen, treffen we nog plaatscellen aan. Onderzoekers hebben ratten laten rondlopen in een omgeving waarin alle sensorische aanwijzingen verborgen waren: in totale duisternis of in een ruimte waarin alle geuren waren weggepoetst. Soms werden zelfs de snorharen afgeknipt. Ondanks die drastische sensorische deprivatie werden er in de hippocampus nog steeds plaatscellen aangetroffen die een indicatie geven van waar het dier zich bevindt. Hoe krijgen die cellen dat voor elkaar?

De hersenen van de rat houden bij welke bewegingen gemaakt worden, en kunnen op die manier achterhalen waar het dier zich bevindt

Het verwerken van de eigen motorische activiteit blijkt hiervoor erg belangrijk. De hersenen houden bij welke bewegingen gemaakt worden, en kunnen op die manier achterhalen waar het dier zich bevindt. We kennen dit fenomeen als padintegratie (‘path integration’). Het verschijnsel doet zich bijvoorbeeld ook voor bij een geblinddoekte persoon, al zal die vooral proberen terug te vallen op bewuste redeneerprocessen (‘ik ben nu zoveel naar links gegaan, dus ben ik bijna bij de zetel’). Bij de rat daarentegen verloopt de padintegratie eerder automatisch. Om het antwoordpatroon van plaatscellen te creëren integreren de hersenen de motorische activiteit over de tijd en combineren deze motorische informatie met sensorische informatie uit andere modaliteiten, zoals zicht, reuk en gehoor.

Padintegratie is niet zo eenvoudig als het lijkt. Rond de eeuwwisseling waren er al een aantal theorieën en computermodellen over hoe de plaatscellen dit bewerkstelligen. Al snel leek het noodzakelijk om andere hersengebieden en andere signalen bij deze berekeningen te betrekken. In 2005 vonden wetenschappers uit Noorwegen, onder leiding van de psychologen Edvard en May-Britt Moser, een nieuwe belangrijke soort van cellen in de entorinale cortex. Uit hun onderzoek bleek dat de antwoorden van deze cellen een rasterachtig patroon vormen wanneer een dier zich in een omgeving beweegt. Ter verduidelijking: stel je het Ladeuzeplein in Leuven voor; op de grond is een eerste reeks parallelle lijnen getrokken van de universiteitsbibliotheek naar de overkant, een tweede reeks parallelle lijnen in een hoek van min of meer 60 graden ten opzichte van de eerste reeks lijnen, en een derde reeks parallelle lijnen met opnieuw een hoekverschil van 60 graden. De snijpunten tussen de lijnen zouden dan de posities aangeven waarop één bepaalde rastercel zou vuren.

Op het eerste gezicht lijken deze cellen nog mysterieuzer dan de plaatscellen, al is het maar omdat deze rasterpatronen niet overeenkomen met onze eigen beleving. We denken niet in termen van rasters als we ons oriënteren in een omgeving. Maar al in de eerste jaren na de ontdekking van rastercellen konden wetenschappers modellen voorstellen van hoe het mogelijk is om signalen met rasterpatronen te creëren, en voor de grote rol hiervan bij padintegratie. Bovendien lijken de antwoorden van deze rastercellen nog directer verbonden met ruimtelijke representaties dan de plaatscellen. De antwoorden van plaatscellen weerspiegelen nog heel wat andere factoren dan alleen waar een dier zich bevindt, waaronder ook sensorische informatie. Dit lijkt minder het geval voor de rastercellen. Tot slot blijken de plaatscellen te ontstaan uit rastercellen, en niet omgekeerd. Door de activiteit op te tellen over verschillende rastercellen die allemaal op een bepaalde positie reageren maar een verschillende afstand hebben tussen de lijnen in het raster, krijg je een plaatsveld met één maximumpiek van activiteit op dat ene punt waarop alle rastercellen reageren. Deze plaatscel gaat dan het sterkste elektrische signaal geven op die ene positie op het Ladeuzeplein.

Uit neuropsychologisch onderzoek weten we dat de hersenstructuren waar plaatscellen en rastercellen zich bevinden ook bij de mens belangrijk zijn voor spatiale navigatie

Uit neuropsychologisch onderzoek weten we dat de hersenstructuren waar de plaats- en rastercellen zich bevinden (de hippocampus en de entorinale cortex) ook bij de mens belangrijk zijn voor spatiale navigatie. Een opvallende illustratie hiervan is bijvoorbeeld het feit dat Londense taxichauffeurs, die de hele dag lang een sterk beroep doen op hun ruimtelijk oriënteringsvermogen, over een uitzonderlijk grote hippocampus blijken te beschikken. Eveneens veelbetekenend is dat deze anatomische structuren ook erg vroeg worden aangetast bij dementie, met allerhande problemen van spatiale desoriëntering tot gevolg.

Deze voorbeelden leveren natuurlijk nog geen rechtstreeks bewijs dat de menselijke hersenen ook plaatscellen en rastercellen bevatten. Dat kan alleen worden geleverd door concrete metingen van individuele hersencellen. Dit vergt echter een zeer ingrijpend ‘invasief’ onderzoek waarbij er gaatjes moeten worden geboord in de schedel en kleine draadjes (elektrodes) in de hersenen worden ingebracht. Dit gebeurt alleen in zeer uitzonderlijke omstandigheden bij patiënten die lijden aan zware vormen van epilepsie, en waarbij een operatieve ingreep absoluut vereist is. Het bewijsmateriaal bij mensen is dan ook nog steeds weinig systematisch, en verkregen in een situatie waarbij de persoon feitelijk immobiel is (hij/zij ligt namelijk op een operatietafel). Weliswaar volstaat het aldus gedane onderzoek om te concluderen dat er ook in onze hersenen plaatscellen en rastercellen voorkomen, maar voor het achterhalen van de fijnere details van dit netwerk van cellen zijn we afhankelijk van verder dieronderzoek.

Terwijl deze Nobelprijs erg sterk de nadruk legt op de spatiale kenmerken van de representaties in de hippocampus en de entorinale cortex, is er over het belang van spatiale cognitie al decennia een discussie aan de gang. De hippocampus en de mediale temporale lob (waartoe de entorinale cortex behoort) blijken namelijk ook erg belangrijk voor andere vormen van cognitie. Zo hebben patiënten met beschadiging in deze structuren vaak problemen om nieuwe gebeurtenissen te onthouden (wat ook wel het ‘episodisch geheugen’ wordt genoemd). Met zulke gegevens over uitval in andere domeinen in de hand wordt er gesuggereerd dat we in deze hersenstructuren te maken hebben met een meer algemene representatie van meerdere vormen van geheugen en cognitie: niet alleen waar we ons bevinden in de plaats, maar ook in de tijd, en hoe gebeurtenissen in het verleden gebonden zijn aan plaats, tijd en andere gebeurtenissen.

In een experiment is het eenvoudiger om neurale activiteit te verbinden met een manipulatie van plaats dan met een manipulatie van tijd of opgehaalde herinneringen – wat ook duidelijk blijkt uit het overwicht van bewijsmateriaal voor spatiale representaties in de bestaande neurofysiologische experimenten. Toch kan het concept van plaatscellen vrij eenvoudig worden uitgebreid naar andere dimensies zoals tijd, zowel in het heden als het verleden. Als een persoon terugdenkt aan een heuglijke gebeurtenis zoals de geboorte van een kind, dan gaat dit gepaard met een oriëntatie in de ruimte (waar werd het kind geboren), de tijd (wanneer werd het geboren), en de relatie tot andere gebeurtenissen (kort na een andere geboorte, vlak na een verhuis). De termen ‘plaats’ en ‘navigatie’ krijgen in die context een algemenere betekenis.

De hoeveelheid gegevens die in de loop van de tijd vergaard zijn over de hippocampus en sterk gerelateerde structuren is enorm. In mijn boekenkast staat een turf van meer dan achthonderd goed gevulde pagina’s met de titel The Hippocampus Book (gepubliceerd in 2007). Alleen over plaatscellen kon je tien jaar geleden al zonder problemen een boek vullen, en dat geldt nu ook voor de rastercellen. Dit maakt overigens meteen duidelijk dat het, zoals zo vaak, erg artificieel is om drie wetenschappers uit zo’n grote gemeenschap van onderzoekers uit te kiezen en uitgerekend hen met een Nobelprijs te bekronen. Hoe prominent de winnaars ook zijn, het alles-of-niets-karakter van deze prijs doet geen recht aan het eerder graduele verschil tussen de bijdragen van vele individuele onderzoekers. In ieder geval heeft deze onderzoeksgemeenschap in haar geheel voor een indrukwekkend volume aan gegevens en inzichten gezorgd. Al deze gedetailleerde informatie maakt dat het een ideaal modelsysteem is om innovatieve technieken (nieuwe imagingtechnologie, nieuwe elektrodes en probes, …) en belangrijke hypotheses te toetsen. Vaak zijn deze technieken en hypotheses in principe niet gebonden aan dit modelsysteem, maar worden ze net in dit systeem uitgetest omdat het zo tot in de details gekend is.

Deze ontdekkingen ontlenen hun waarde niet aan praktische toepassingsmogelijkheden op de korte termijn, maar aan de intrinsieke verwondering en fascinatie die ze oproepen als ontdekking op zich

Deze Nobelprijs is een triomf voor het fundamenteel wetenschappelijk onderzoek in de neurowetenschappen en ver daarbuiten. Vooralsnog heeft de ontdekking van plaats- en rastercellen nog geen mensenlevens gered of economische winst opgeleverd. Weliswaar zijn er mensen met problemen in navigatie, maar sinds de opkomst van de satellietgestuurde gps lijkt er maar weinig toekomst weggelegd voor ‘brain-machine interfaces’ (BMI’s) om onze navigatiecapaciteit te bevorderen. Deze ontdekkingen ontlenen hun waarde dus niet aan praktische toepassingsmogelijkheden op de korte termijn, maar in de eerste plaats aan de intrinsieke verwondering en fascinatie die ze oproepen als ontdekking op zich. Door die bevindingen weten we dat er in onze hersenen en die van vele andere dieren cellen zijn die reageren als we ons op bepaalde plaatsen bevinden (plaatscellen), en zelfs cellen die een voorstelling maken van de geometrische structuur van de ruimte waarin we vertoeven (rastercellen). Hoe cognitiever en abstracter de signalen zijn die we in de hersenen opmeten, hoe intrigerender het ook wordt voor ieder die wil begrijpen hoe ons brein in elkaar zit. Net zoals we willen weten wat er zich afspeelde tijdens de luttele seconden na de Big Bang, en we op zoek gaan naar de onnoemelijk kleine bouwstenen van het heelal zoals het Higgsdeeltje.

Dit sluit natuurlijk niet uit dat praktische toepassingsmogelijkheden van plaats- en rastercellen op langere termijn wel mogelijk zijn. Op de website van een farmaceutisch bedrijf kon je bijvoorbeeld lezen dat de nieuwe inzichten van de Nobelprijslaureaten kunnen helpen om betere behandelingen en geneesmiddelen te vinden, zowel om de ziekte van Alzheimer af te remmen als om het geheugen te stimuleren. De toekomst zal het uitwijzen. In ieder geval moeten we voorzichtig zijn met kortetermijndenken, dat al te vaak leidt tot een vrij exclusieve focus op toepassingsgericht onderzoek en tot een verschraling van het onderzoekslandschap. Dat is erg gevaarlijk, aangezien niemand het nut van bepaalde ontdekkingen op langere termijn juist kan inschatten. Met betrekking tot de neurowetenschappen is dat gevaar des te groter, zeker wanneer men rekening houdt met de toenemende maatschappelijke en economische impact van hersenaandoeningen zoals dementie en depressie. Maar kortetermijnvisies werken niet in dit domein. Dit werd recent nog geïllustreerd door een aantal mislukte klinische trials in de context van dementie en de daaropvolgende ontgoocheling en heroriëntering bij farmaceutische bedrijven. Het verhoopte snelle gewin blijft uit. ‘Snel’ is in deze context trouwens sowieso een erg relatief begrip: we spreken niet over maanden of jaren, maar over decennia vooraleer onderzoek in eventuele ‘winst’ kan resulteren. Alleen een volgehouden inspanning met voldoende nadruk op fundamenteel onderzoek houdt onze kansen gaaf om ooit een oplossing te vinden voor de betrokken aandoeningen. Gelukkig dat de tussentijdse bevrediging van onze nieuwsgierigheid en de daardoor opgewekte fascinatie fungeren als tijdelijke bekrachtigers tot verder fundamenteel onderzoek.

Nobelprijs 2014 voor Fysiologie of Geneeskunde aan John O’Keefe en Edvard en May-Britt Moser.

Hans Op de Beeck is als psycholoog verbonden aan de KU Leuven.