Deel dit artikel

nieuwe inzichten uit biodemografisch onderzoek wijzen erop dat we ons niet langer hoeven neer te leggen bij een maximale levensduur. langer leven wordt mogelijk door gezond gedrag, vooruitgang in de medische wetenschap én potentiële mutaties die genetische mechanismen in gang zetten die het verouderingsproces vertragen. misschien houdt genesis een voorspelling in: ‘zo waren al de dagen van methusalah negenhonderd negenenzestig jaren, en hij stierf.’

Een kwestie van leven en dood

Patrick Callaerts

Waarom moeten wij sterven? Hoe oud zal ik worden? Waarom is die zo jong gestorven? Vrijwel iedereen wordt op één of ander moment geconfronteerd met vragen rond ouder worden en levensverwachting. Onze sterfelijkheid houdt mensen al eeuwen bezig, omdat de dood zo intiem verbonden is met het leven zelf, en omdat we nieuwsgierig zijn naar wat er na het leven komt. Ook al wordt ouder worden vaak beschouwd als iets dat ‘te aanvaarden’ is, er leeft tevens de hoop dat verbeterde inzichten in het proces van ouder worden kunnen leiden tot methodes om het leven te verlengen. Iedereen kent de aanbevelingen om een gezonde oude dag te bereiken: niet roken, matig met alcoholconsumptie, evenwichtige voeding, overgewicht beperken en voldoende lichaamsbeweging. Weinigen trekken de zin van gezond leven in twijfel, maar de vraag blijft in welke mate evolutionaire en biologische factoren de uiteindelijke levensduur bepalen.

De evolutieleer suggereert dat er wat betreft verlenging van de levensduur niet veel reden is tot optimisme. Natuurlijke selectie is immers vooral efficiënt in het elimineren van mutaties die negatieve gevolgen hebben voor ontwikkeling en voortplanting, en veel minder van mutaties die zich voordoen bij een gevorderde leeftijd. Het gevolg hiervan is dat er weinig selectieve druk is voor een lange levensduur. Daar staat dan wel tegenover dat sommige individuen een extreem hoge leeftijd bereiken, zoals de oudst bekende mens ter wereld, de Française Jeanne Calment die 122 jaar oud werd, terwijl anderen reeds op middelbare leeftijd overlijden. Er blijkt dus voor mensen wel degelijk het potentieel te zijn om heel oud te worden. Ook zijn er verschillende factoren bekend die daartoe bijdragen, maar veel vragen blijven. Is er een maximale leeftijd voor mensen? Hoeveel wordt bepaald door genetische eigenschappen en hoeveel is omgevingsafhankelijk? Veel vragen en evenveel redenen om ouder worden en de onderliggende mechanismen te bestuderen.

In de voorbije tien jaar heeft onderzoek uit verschillende disciplines geleid tot een aantal nieuwe inzichten in de principes die bepalen hoe lang een organisme leeft. Hoopgevend is dat deze inzichten een veel genuanceerder beeld geven van de levensduur dan de idee dat men zich bij het ouder worden maar moet neerleggen. Zo blijkt de levensduur veel minder vast te liggen en flexibeler te zijn dan aanvankelijk vermoed. Overleving wordt in belangrijke mate beïnvloed door genetische én niet-genetische factoren.

Vanwaar komen die nieuwe inzichten? Een eerste belangrijke bijdrage komt uit demografisch en biodemografisch onderzoek. Uit de demografie leren we hoe menselijke populaties vorm krijgen en door een verscheidenheid van factoren worden beïnvloed. Gebruikmakend van demografische methodes worden in de biodemografie, een vrij recente synthese van demografie en biologie, grote populaties van proefdieren bestudeerd. Onder een aantal nauwkeurig gecontroleerde omstandigheden wordt experimenteel getest welke factoren mortaliteit en levensduur beïnvloeden. James Carey, een entomoloog van de University of California zet in zijn boek Longevity een aantal nieuwe ontwikkelingen in het biodemografisch onderzoek naar levensduur op een rijtje. In dit onderzoek deed men onder meer grootschalige experimenten met de Middellandse-Zeefruitvlieg, Ceratitis capitata. De onderzochte populaties bestonden uit honderdduizenden tot meer dan een miljoen dieren per experiment.

Dit baanbrekend werk heeft geleid tot een aantal verrassende inzichten over levensduur. In de biodemografie wordt net als in de demografie gebruik gemaakt van leeftijdsspecifieke sterftecijfers die een maat vormen voor de kans van een individu om te sterven op een bepaalde leeftijd. Terwijl men bij cumulatieve overlevingscurves, waarbij het aantal overlevenden na een gegeven tijd wordt genoteerd, geen informatie heeft over de relatieve levensverwachting van de overlevenden, kan men bij gebruik van leeftijdsspecifieke sterftecijfers wel uitspraken doen over de levensverwachting van de overlevenden.

De resultaten van de grootschalige experimenten met de Middellandse-Zeefruitvlieg zijn opmerkelijk. Na een initiële lineaire toename van mortaliteit met het vorderen van de leeftijd blijkt de relatieve sterftegraad vanaf een bepaalde leeftijd af te nemen. De levensverwachting neemt met andere woorden na een gevorderde leeftijd toe. Hoe kan dat? Dit blijkt onder andere te wijten aan het feit dat een verouderende populatie van samenstelling wijzigt door het wegvallen van ‘zwakkere’ individuen. Factoren die individuele verschillen bepalen, zijn onder meer fysiologische veranderingen die samenhangen met voortplanting, gedrag en voeding.

De levensduur voor een soort is dus onbepaald ofwel flexibel

Een tweede belangrijke vaststelling is dat de notie van een maximale levensduur voor een bepaalde diersoort niet correct is. Careys werk toont aan dat de hoogste leeftijdsscore onder meer beïnvloed werd door de grootte van de experimentele testgroep. De levensduur voor een soort is dus onbepaald ofwel flexibel. Het is met andere woorden niet mogelijk een ‘typische’ levensduur te definiëren voor een organisme, of het nu om een nematode, fruitvlieg, of mens gaat. Dit betekent evenwel niet dat levensduur grenzeloos of oneindig zou zijn.

Een belangrijke vraag die zich daarbij opdringt is, welke factoren sterfte en flexibiliteit in levensduur beïnvloeden. Enerzijds is er de accumulatie van verouderingsgebonden schade en anderzijds zijn er de — vaak leeftijdsafhankelijke — risico’s om te sterven. De dood treedt in op het moment dat de combinatie van de effecten van schade en risico een bepaalde drempel overschrijden. Wetenschappelijk onderzoek uit een verscheidenheid van disciplines leert wel dat omgevingsfactoren de belangrijkste rol spelen in de levensverwachting. Genetische factoren zijn niet te verwaarlozen, maar spelen een kleinere rol.

Omgevingsfactoren die bij mensen een belangrijke rol spelen, zijn verbeteringen in socio-economische omstandigheden en medische vooruitgang. Zo werd in een demografische studie van de Zweedse bevolking sinds 1751 aangetoond dat vooruitgang in de geneeskunde resulteerde in een afname van infecties op jonge leeftijd en parallel daarmee een toename van de levensverwachting op latere leeftijd. Een opvallende conclusie uit dat onderzoek was dat chronische ontstekingsprocessen een belangrijke negatieve factor vormen in de levensverwachting. Epidemiologisch en klinisch onderzoek hebben ook aangetoond dat tussenkomsten zoals heelkundige ingrepen, wijzigingen in dieet, of stoppen met roken zelfs op gevorderde leeftijd nog altijd een belangrijke positieve invloed kunnen hebben. De ouderdomsafhankelijke sterftegraad is dus flexibel. Die interventies kunnen ofwel leiden tot een vertraging van irreversibele schade ofwel tot een vermindering van het risico om te sterven.

Belangwekkende experimenten in dat verband zijn die waarbij de rol van voeding werd onderzocht. Het was reeds eerder aangetoond dat het terugschroeven van de calorische waarde van voeding de levensduur van gist, nematoden, vliegen en knaagdieren aanzienlijk kan verlengen. Het goede nieuws hierbij — en tegelijk een bijkomende illustratie van de flexibiliteit van mortaliteit en levensduur — is dat zelfs het op latere leeftijd beginnen met calorische restrictie belangrijke positieve effecten kan hebben. Op nog onverklaarde wijze beperkt calorische restrictie het risico op plots overlijden, eerder dan – wat men allicht intuïtief zou vermoeden – dat het leidt tot een vertraging van accumulatie van schade aan onder meer DNA. Een belangrijke vaststelling van de voorbije decennia is ook dat de bovengrens van de leeftijd bij mensen steeds is toegenomen, én dat er nog geen tekenen zijn die dit zou afvlakken. Dit impliceert dat de gemiddelde levensverwachting in de nabije toekomst zal blijven toenemen. Men rekent met een gemiddelde levensverwachting van tussen de 80 en 85 jaar tegen 2050.

Als het effect van omgevingsfactoren zo groot is, wat is dan nog de rol van erfelijke factoren? Onderzoek in genetische modelorganismen (onder andere de nematode C. elegans en de fruitvlieg Drosophila melanogaster) en tweelingonderzoek duiden erop dat de variatie in levensduur voor maximaal 25 % tot 30 % wordt bepaald door erfelijke factoren. De rol van erfelijkheid is recent bevestigd door de identificatie van een hele reeks mutaties die leiden tot een veel langere levensduur.

De daaropvolgende karakterisering van de onderliggende genetische mechanismen heeft geleid tot belangrijke inzichten in de processen die levensduur beïnvloeden. Medische gegevens tonen aan dat er bij toenemende leeftijd een stijging is van potentieel fatale ziekten. Het lijkt er op dat ouder worden verbonden is met een hele reeks kwalen en kwaaltjes (degeneratieve processen) die uiteindelijk leiden tot ziekte en dood. Logischerwijs zou men dan verwachten dat de geneeskunde oplossingen zou moeten vinden voor alle individuele kwalen om de levensverwachting substantieel te laten stijgen.

Mutaties in individuele genen kunnen leiden tot een belangrijke toename van de levensduur

Het is echter precies op dit punt dat de genetische mechanismen in een andere richting wijzen. Onderzoek in een aantal modelorganismen – de bananenvlieg Drosophila, de nematode C. elegans, gist en muis – leert dat mutaties in individuele genen kunnen leiden tot een belangrijke toename van de levensduur. Dit is dus in tegenspraak met de vaststelling dat ouder worden een accumulatie is van grotere en kleinere kwaaltjes. Een belangrijke notie hierbij is dat de genetische modelsystemen onderhevig zijn aan dezelfde graad van schade aan bijvoorbeeld DNA per tijdseenheid, en dat dit onderzoek ook relevant is voor de processen die het ouder worden bij mensen beïnvloeden.

Welk zijn de genen die bij mutatie leiden tot een langere levensduur? De werking van een aantal van die genen blijkt verband te houden met een goed gedocumenteerde theorie die stelt dat ouder worden een gevolg is van schade die in de cel veroorzaakt wordt door vrije radicalen. Vrije radicalen zijn een natuurlijk bijproduct van onze ademhaling en het gebruik van zuurstof. Er zijn heel wat waarnemingen die bevestigen dat vrije radicalen schade berokkenen aan macromoleculen in de cel. Normaal gezien zijn onze cellen goed uitgerust om vrije radicalen om te zetten tot ongevaarlijke nevenproducten en om de eventuele schade snel te herstellen. Maar bij een toename van de leeftijd worden de ‘verdedigingsmechanismen’ minder efficiënt en verhoogt de kans op schade. Het blijkt nu dat verschillende van de mutanten precies langer leven doordat direct of indirect de hoeveelheid vrije radicalen wordt teruggedrongen. Diezelfde mutanten zijn vaak ook beter bestand tegen andere vormen van stress (hier niet bedoeld in psychologische zin, maar als ‘negatieve invloed’), zoals door hitte, ultraviolet licht of zware metalen.

Het feit dat levensduur en resistentie tegen stress nauw samenhangen, maakt het aannemelijk dat er door de evolutie heen inderdaad een selectie heeft plaatsgevonden die meer stressresistente individuen bevoordeelt. Dit is goed te begrijpen als men een situatie bekijkt waarin de omgeving een grote selectieve druk genereert, zoals bij langdurige perioden van hitte, voedselschaarste en droogte, die worden afgewisseld met mildere omstandigheden. Het is intuïtief aan te voelen dat organismen of individuen die beter uitgerust zijn (bijvoorbeeld door hun genetische make-up) om dergelijke selectieve druk te doorstaan, finaal meer frequent in een populatie zullen voorkomen. Terwijl het nauwe verband tussen stressresistentie en levensduur duidelijk was, zijn de fysiologische en moleculaire mechanismen lange tijd onbekend gebleven. Eerdere experimenten in verschillende genetische modelorganismen toonden reeds aan dat een verhoging in concentratie van de enzymen die vrije radicalen afbreken (zoals catalase en superoxidedismutase) kan leiden tot een langer leven.

Onderzoek naar genen die een rol spelen in hormonale signalen, leverde aanvullende inzichten op. Een voorbeeld hiervan zijn die genen die coderen voor insuline of insulineachtige eiwitten. Een vermindering van deze hormonen of hun receptoren kan leiden tot een verlengde levensduur en een vertraging van ouderdomsafhankelijke achteruitgang van vitale functies. Een heel interessante vaststelling was dat insuline en insulineachtige eiwitten én de receptoren ervoor bewaard zijn gebleven bij heel uiteenlopende diersoorten. Bij ongewervelden geven deze hormonen in elk geval een evolutionair voordeel, aangezien ze het organisme toelaten te overleven in een staat van gereduceerd metabolisme gekoppeld aan hoge stressresistentie en gestagneerde ontwikkeling. Een verhoogde stressweerstand gecombineerd met een vermindering van het centrale metabolisme en van de reproductie, zou best wel eens de toestand kunnen zijn die een vertraging van veroudering inzet.

Bij ongewervelden geven deze hormonen in elk geval een evolutionair voordeel

Wat betekent dit nu voor ons? Voor de mensheid ziet het ernaar uit dat kan worden uitgekeken naar een verdere toename van de gemiddelde levensduur. De nieuwe inzichten dat levensduur en levensverwachting flexibel zijn, betekenen dat we ons niet hoeven neer te leggen bij een maximale, vooraf vastgestelde levensverwachting. In de plaats komt dat het enerzijds een beetje moet meezitten, maar dat we anderzijds een belangrijk deel van een gezonde oude dag in eigen handen hebben. Daarnaast zullen wetenschap en gezondheidszorg mee bepalen hoe de menselijke levensduur zal veranderen. Belangrijke nieuwe ontwikkelingen kunnen verwacht worden van gezonder leven, preventie en behandeling van ziekte, orgaanvervanging en -herstel en ingrepen om veroudering tegen te gaan en verjonging te bevorderen. Men kan concluderen dat het leven een strijd blijft, maar dat die het waard is gestreden te worden.

R. Carey. Longevity. The biology and demography of life span (…: Princeton University Press 2003)

M. Tatar, A Bartke en A. Antebi, ‘The endocrine regulation of aging by insulin-like signals’, in: Science 299, 2003, 1346-1351.

S Hekimi en L Guarente, ‘Genetics and the specificity of the aging process’, in: Science 299, 2003, 1351-1354.

C.E. Finch en E.M. Crimmins, ‘Inflammatory exposure and historical changes in human life-spans’, in: Science 305, 2004,1736-1739.

Patrick Callaerts is als medicus verbonden aan de KU Leuven.

Deel dit artikel
Gerelateerde artikelen