Deel dit artikel

de farmaceutische industrie wordt er soms van beschuldigd te veel controle uit te oefenen op wetenschappelijke publicaties over haar producten. hierbij zou de wetenschappelijke objectiviteit al eens moeten wijken voor commerciële belangen. hoe corrupt is het publicatiesysteem van klinische studies? hoe kunnen eventuele manipulaties worden vermeden? wetenschappelijke integriteit zou op alle niveaus maximaal moeten kunnen worden gegarandeerd.

Beïnvloedt de farma-industrie de medische literatuur?

Roger Bouillon

Controle over informatie en communicatie is voor iedere grote organisatie van levensbelang. Dit geldt zowel voor politieke, commerciële als voor overheids- en zelfs liefdadigheidsorganisaties. In de biomedische en farmawereld is dit niet anders. Dat de farmaceutische industrie haar producten zo goed mogelijk wil voorstellen, is uiteraard niet nieuw. Recent echter wordt uit verscheidene hoeken de verdenking geopperd dat de farmaceutische industrie probeert om een grotere controle te verwerven op de publicaties van wetenschappelijke studies over haar producten en dat hierbij de wetenschappelijke objectiviteit al eens moet wijken voor commerciële belangen. Bovendien, zo gaat de beschuldiging soms voort, werken artsen, onderzoekers én de redacties van de betrokken tijdschriften impliciet of zelfs expliciet mee aan dit complot. Hoe reëel en hoe groot is die bedreiging?

Kennis domineert de maatschappij hoe langer hoe meer. De exacte wetenschappen hebben een zeer grote impact op de economische groei en bloei van de maatschappij. De medische wetenschappen zijn in de loop van de twintigste eeuw geëvolueerd van een rudimentaire kennis over anatomie, fysiologie en inzicht in het ontstaan van ziekten naar een situatie waarin gedetailleerde kennis over genetische, moleculaire en cellulaire werkingsmechanismen toelaat om ziekteprocessen beter te begrijpen en om op een efficiëntere manier gezondheidsproblemen te voorkomen, te genezen of minstens te verzachten. Alles lijkt erop dat we nog steeds in een exponentiële groeifase zitten. De burger, de overheid en de farmaceutische en gezondheidsindustrieën hebben gemeenschappelijke belangen om de nieuwe life science-kennis zo snel mogelijk te vertalen in praktische toepassingen. Op nieuwjaarsdag wensen mensen elkaar expliciet een goede gezondheid, de rest van het jaar doen ze dit ook, zij het iets implicieter. De overheid is bereid om de kosten voor de gezondheidszorg sneller te laten groeien dan het bbp en de farmaceutische industrie genereert al jaren double digit-groeicijfers. Het (para)medische korps raakt weliswaar wel eens gekneld tussen de belangen van de andere betrokkenen, maar geniet een groot maatschappelijk aanzien (zij het met tanende financiële implicaties). Alles laat voorspellen dat de medische basiskennis in de loop van de volgende eeuw een groeiende impact zal hebben op de gezondheidszorg en op de maatschappij als geheel. Tegelijk valt te voorzien dat een (betaalbare) afstemming van medische vraag en aanbod één van de grootste maatschappelijke dilemma’s zal worden.

Medische kennis omzetten in nieuwe medische technologie of medicatie is een bijzonder dure aangelegenheid geworden

Is dit laatste echter geen prettig luxeprobleem, dat ook een heel redelijke verklaring heeft? Medische kennis omzetten in nieuwe medische technologie (bijvoorbeeld implanteerbare sensoren of ‘regelaars’) of in nieuwe medicatie is inderdaad een bijzonder dure aangelegenheid geworden. Men vertrekt niet meer from scratch, men moet daarentegen beter bieden dan wat al bestaat, de efficiëntie en veiligheid moeten veel beter gedocumenteerd zijn dan in het verleden en de commerciële bescherming door patenten of de facto monopolie wordt steeds korter. De risico’s én de kosten worden dus groter. Is het dan niet begrijpelijk dat de investeerder alleen maar goed nieuws wil zien verschijnen over zijn producten en dit het liefst in de media die bij het (para)medische korps de ruimste aandacht trekken? Een klinische studie publiceren in het beste medische tijdschrift genereert inderdaad enorme voordelen voor alle betrokkenen. Zo krijgt de betrokken farmaceutische firma wetenschappelijke waardering en publiciteit voor zijn nieuwe product zodat registratie, terugbetaling, marketing en uiteindelijk de verkoopcijfers worden ondersteund en de investering na tien tot vijftien jaar inspanning uiteindelijk winst kan opleveren. De auteurs van de studie genieten van de belangstelling en hun meetbare wetenschappelijke zichtbaarheid groeit (impactfactor, citaties en uitnodigingen voor belangrijke lezingen). Dit alles versterkt de hele onderzoeksgroep en de instelling waarvoor de onderzoekers werken en het verhoogt hun competitiekracht bij het zoeken naar nieuwe onderzoeksmiddelen. Ook het betrokken tijdschrift, de redactie en de eigenaars van het tijdschrift zijn expliciete winnaars met de andere winnaars: hun reputatie (impactfactor), hun inkomsten uit advertenties en overdrukken (een bestelling van publicaties ter waarde van meerdere miljoenen dollars zou niet ongewoon zijn voor grote farmaceutische studies) en hun (elektronische) abonnementen nemen toe: alle onderzoekers moeten immers toegang krijgen tot die beste tijdschriften. Is het dan te verwonderen dat de kostprijs van zulke tijdschriften veel sneller stijgt dan de inflatie? Ten slotte profiteert ook de patiënt van de nieuwe producten en zelfs de gezondheidsorganisaties kunnen nu beter op basis van evidence based medicine hun uitgaven regelen, ook al zullen ze meestal wel meer centen moeten voorzien om alle voorgaanden gelukkig te houden. Kortom, dit alles lijkt op een meervoudige win-winsituatie zonder echte verliezers.

Het probleem ontstaat uiteraard als de druk op die ketting van onderzoek en publicaties zo groot wordt dat de verleiding ontstaat om ‘het geluk wat te helpen’ in alle mogelijke fases. Dit kan al beginnen bij het ontwerp van de studie, wanneer wordt besloten het nieuwe product te vergelijken met suboptimale bestaande producten. De databank van gegevens kan selectief worden geëxploreerd zodat de gunstige resultaten prominenter worden en minder goede resultaten niet worden gerapporteerd. Negatieve studies kan men zonder publicatie in de schuif laten liggen. De (eerste) resultaten van het artikel kunnen aan professionele ‘schrijvers’ in dienst van het bedrijf worden toevertrouwd, waarna dan liefst gereputeerde onderzoekers als coauteur bij de publicatie worden betrokken en hen eventueel ook het eerste of laatste auteurschap wordt voorgesteld. Ten slotte kan de druk op de redactie van toptijdschriften subtiel worden opgevoerd met behulp van financiële (advertenties of reprints) of wetenschappelijke argumentatie (reputatie van auteurs) en wordt de altijd aanwezige concurrentie tussen de beste tijdschriften om artikels met de grootst mogelijke impact te publiceren handig uitgespeeld.

Duidelijke grove vervalsingen van gegevens zijn eerder zeldzaam omwille van het grote risico op ontmaskering

Zijn er dan zoveel reële misbruiken? Duidelijke grove vervalsingen van gegevens zoals nu en dan wel eens bij individuele onderzoekers worden ontdekt, zullen eerder zeldzaam zijn omwille van het grote risico op ontmaskering. Er bestaan wel enkele flagrante voorbeelden van niet of niet tijdige rapportering van neveneffecten. Ook zijn er duidelijke voorbeelden van selectie van auteurs op basis van andere dan zuiver wetenschappelijke criteria en vermoedelijk ook, voor de keuze van referees tijdens het reviewproces. De redactie van artikelen door bedrijfsspecialisten zonder eigen analyse of zelfs toegang tot de primaire databank door ‘onderzoekers’-auteurs komt niet zelden voor, al bestaan hier uiteraard geen goede cijfergegevens over. Er is een overvloed aan ‘nooit gepubliceerde studies’ of omgekeerd aan dubbele publicaties van overlappende studies zodat meta-analyse een gunstiger beeld genereert. Editorials en reviews geschreven door ‘bevriende’ auteurs zijn ook niet zeldzaam, hoewel de grote tijdschriften de auteurs expliciet ondervragen over hun banden met bedrijven. Er zijn eveneens en zelfs merkwaardig opvallende gegevens over subtiele of zelfs minder subtiele beïnvloeding van auteurs van consensus statements. En ongetwijfeld zijn er publicaties waarbij sprake is van conflict of interest en de auteur de financiële of gelijkwaardige band met de eigenaar van het beschreven product niet expliciet vermeldt. Recent heeft zo’n publicatie grote beroering gewekt omdat de editor in zijn eigen tijdschrift een artikel had gepubliceerd, waarbij hij ‘vergat’ te melden dat de beschreven nieuwe instrumenten afkomstig waren van zijn eigen bedrijf. De druk op beïnvloeding van publicatiegedrag in de grote tijdschriften mag ons bovendien ook niet doen vergeten dat ook veel – eigenlijk veel te veel – vulgariserende publicaties verschijnen in zogenoemde medische tijdschriften die gratis aan het medische korps worden aangeboden of opgedrongen en waarin de grenzen tussen de beschrijving van nieuwe ontdekkingen of overzichtsartikelen en banale advertenties eerder vaag zijn. In zulke publicaties wordt eigenlijk doelbewust getracht om het voorschriftgedrag van artsen te beïnvloeden.

Dat alles klinkt bepaald niet fraai. Is het publicatiesysteem van klinische studies daarom inherent en onherstelbaar corrupt geworden? Uiteraard niet: de grote meerderheid van dergelijke publicaties zijn bona fide en de wetenschappelijke eerlijkheid van de overgrote meerderheid van de auteurs, referees en redactieleden van tijdschriften staat dan ook niet echt ter discussie. En toch, juist omdat de impact van mogelijke twijfel aan de integriteit van de medische publicatieketen zo groot is, moet de wetenschappelijke integriteit op alle niveaus en van het begin tot het einde van de keten maximaal worden gegarandeerd. Bovendien zijn er niet veel valabele alternatieven. De vraag naar grote studies zal eerder toe- dan afnemen en de tijdige publicatie van de onderzoeksresultaten is voor alle betrokkenen van levensbelang. De kwaliteit van het tijdschrift geeft expliciet een bijkomende waardebeoordeling. In feite zijn er niet veel andere mogelijkheden dan het bestaande systeem. Publicatie van dergelijke studies in elektronische tijdschriften met een vlotte open toegang voor auteurs en lezers en beoordeling achteraf is geen echt alternatief omdat de manipulatie van de onderzoeksgegevens in dit systeem misschien nog eenvoudiger zou worden dan in het hierboven geschetste.

Als het huidige systeem dan toch overeind blijft, zijn er misschien wel enkele maatregelen die subtiele en minder subtiele manipulaties moeilijker maken. De eerste is vrijwillige of wettelijk verplichte registratie van de klinische studies in een vroeg stadium. Vervolgens moet er sprake zijn van een onderzoeksprotocol met goed gedefinieerde primaire en secundaire eindpunten en een ondubbelzinnige aanduiding van de deelnemende centra of patiënten (en hun aantallen) en verificatie van patiëntengegevens. Daarnaast dient er groot belang te worden gehecht aan het de facto onafhankelijke beheer van de databanken, die vlot toegankelijk moeten zijn voor onderzoekers en auteurs. Sommigen bepleiten zelfs een toegang tot de databanken voor een ruim publiek van onderzoekers (analoog aan wat gebruikelijk is na publicatie van genetische databanken of coördinaten van kristalstructuren in fundamentele wetenschappen). Een waarborg van bescherming tegen mogelijke manipulaties kan ook worden verwacht van een duidelijke vermelding van de specifieke bijdrage van elke auteur aan de generatie van gegevens, aan de onafhankelijke analyse van de gegevens en aan de redactie van de publicatie. Ten slotte zou er een bewuste politiek in de (gesensibiliseerde) redactieraden van de grote tijdschriften moeten worden ontwikkeld om mogelijke beïnvloeding in alle stadia van de publicaties op te sporen en te neutraliseren. Dat is al heel wat. Uiteindelijk echter kan alleen de intellectuele eerlijkheid van de onderzoekers en van allen die betrokken zijn bij de evaluatie van onderzoek, de best blijvende garantie bieden voor de integriteit van het geheel.

Uiteindelijk kan alleen de intellectuele eerlijkheid van de onderzoekers de best blijvende garantie bieden voor de integriteit van het geheel

Ook bedrijven dienen die integriteit intern te bewaken, zelfs door haar op te leggen aan hun personeelsleden. De enorme financiële gevolgen die kunnen worden veroorzaakt door duidelijke fouten van bedrijfsmedewerkers, zullen hierbij duidelijk strategische implicaties hebben. Een treffend voorbeeld daarvan was het VIOXX-schandaal, waarbij blijkbaar intern beschikbare data duidelijke levensgevaarlijke neveneffecten bevestigden, terwijl de marketingafdeling ongehinderd actieve promotiecampagnes bleef voeren en enkele personeelsleden actief publicatie van nadelige effecten probeerden te verhinderen of uit te stellen. Het bieden van meer mogelijkheden voor planning en uitvoering van klinische studies zonder directe betrokkenheid van bedrijven laat wellicht ook toe de wetenschappelijke vraagstelling beter te definiëren, zonder directe binding met economische belangen, en zou vergelijkingen tussen producten en procedures ook beter toelaten. Uiteraard is dit niet alleen zaligmakend, dergelijke initiatieven ontnemen de betrokken onderzoekers nooit alle verleiding.

Wat kan er nog worden ondernomen? Een betere rekrutering, opleiding en ondersteuning van de loopbaan van klinische onderzoekers in een omgeving die onafhankelijk klinisch onderzoek mogelijk maakt, vergroot de onafhankelijkheid van de onderzoekers en maakt hen minder kwetsbaar voor commerciële beïnvloeding. In werkelijkheid is de financiering van de meeste Europese medische academische centra echter grofweg onvoldoende om onafhankelijk klinisch-wetenschappelijk onderzoek te verzekeren. Nochtans zou dit met een klein percentage van de globale overheidsuitgaven voor medische zorg te verhelpen zijn (zelfs met een fractie van één procent). De verantwoordelijken voor het beheer van de financiën van het RIZIV en vergelijkbare Europese instellingen zouden zelfs vragende partij moeten zijn om op die manier de efficiëntie van de besteding van de middelen te vergroten.

Eigenlijk zou iedereen winnen bij een situatie waarin de integriteit ten volle wordt gegarandeerd. De farmaceutische industrie heeft grote klinische studies nodig als bewijs voor de activiteit en efficiëntie van haar producten. De medische onderzoekers willen nieuwe strategieën om betere preventie en behandeling mogelijk te maken in het voordeel van hun patiënten. De primaire opdracht van de verzekeringsinstellingen ten slotte vereist dat nieuwe en betere producten andere, minder efficiënte strategieën vervangen. Hoewel de belangen dus eigenlijk gelijklopend zijn, dient iedere betrokkene de andere partners echter opvallend te bewaken opdat het proces van vernieuwing eerlijk en transparant verloopt. Als dat niet gebeurt, ontstaat mogelijk ernstige schade voor de betrokken patiënten. Bovendien wordt het vertrouwen in het hele biomedische onderzoek op die manier geschaad. Interne controle, transparantie en een noodzakelijke samenwerking tussen integere wetenschappers lijken de beste bewakingsstrategieën. Onafhankelijke wetenschappers verdienen echter een grotere maatschappelijke ondersteuning voor hun opdracht. Een regelmatige bijsturing van het reglementaire kader en de publicatiepolitiek van de (grote) tijdschriften zal daarom wel een noodzakelijk kwaad zijn. Dat is nog iets anders dan het oproepen tot een heksenjacht, die alle dynamiek zou wegnemen.

R. Smith, ‘Medical journals are an extension of the marketing arm of pharmaceutical companies’, in: Plos Medicine, 2005, 2(5), 364-366.

J. Avorn, ‘Dangerous deception – hiding the evidence of adverse drug effects’ in: New England Journal of Medicine, 2006, 355(21), 2169-2171.

L.A. Hampson, M. Agrawal, S. Joffe, C.P. Gross, J. Verter en E.J. Emanuel, ‘Patients’ views on financial conflicts of interest in cancer research trials’, in: New England Journal of Medicine, 2006, 355(22), 2330-2337.

D.T. Mangano, ‘Judging the safety of aprotinin’, in: New England Journal of Medicine, 2006, 355(21), 2261-2262.

E.G. Nabel, ‘Conflict of interest – or conflict of priorities?’, in: New England Journal of Medicine, 2006, 355(22), 2365-2367.

Roger Bouillon is als endocrinoloog verbonden aan de KU Leuven.

Deel dit artikel
Gerelateerde artikelen