obesitas en diabetes verspreiden zich wereldwijd als ware epidemieën. in belgië is reeds meer dan tien procent van de bevolking obees en vertoont nagenoeg de helft overgewicht. als gevolg hiervan nemen hart- en vaatziekten toe. het metaboolsyndroom heeft vooral te maken met onze ongezonde manier van leven. beweeg meer en let op wat je eet: die boodschap zou via alle mogelijke wegen moeten worden verspreid.
Het metaboolsyndroom gewikt en gewogen
De term ‘metaboolsyndroom’ duidt op een associatie van onderling verweven metabole (i.e. op de stofwisseling betrekking hebbende) risicofactoren die resulteren in een verhoogde kans op hart- en vaatlijden. Een gangbare definitie zegt dat we van een metaboolsyndroom kunnen spreken als een patiënt drie of meer van de volgende kenmerken vertoont: een te hoog nuchter bloedsuikergehalte, toegenomen serumtriglyceriden en/of een laag HDL-cholesterol (twee factoren die voorbeschikken tot aderverkalking), een verhoogde lendenomtrek (abdominale vetstapeling) en een verhoogde bloeddruk. Het syndroom kan niet los worden gezien van twee metabole ziekten die zich momenteel als ware epidemieën wereldwijd verspreiden: obesitas en suikerziekte.
Obesitas en diabetes verlagen de gemiddelde levensverwachting en verhogen de morbiditeit en de behoefte aan zorg
Een eerste beschrijving van het metaboolsyndroom vinden we reeds in het in 1761 verschenen werk van Giovanni Battista Morgagni, De sedibus et causis morborum per anatomen indagatis, een mijlpaal in de ontwikkeling van de moderne pathologie. Hierin beschrijft Morgagni, louter steunend op klinisch onderzoek en op de nauwkeurige analyse van zowat 640 autopsies een klinische entiteit gekenmerkt door abdominale obesitas, verhoogde bloeddruk, metabole stoornissen en uitgebreide vaatverkalking. Pas in het begin van de twintigste eeuw werd het concept opnieuw geactiveerd. Dit gebeurde aansluitend op een aantal observaties die aantoonden dat diabetes niet alleen kon te maken hebben met een tekort aan insuline (typisch bij type 1-diabetes), maar ook met een ongevoeligheid voor de effecten van insuline (typisch bij type 2). Die toestand van insulineresistentie bleek frequent gepaard te gaan met stoornissen in het metabolisme van lipiden (hoge serumtriglyceriden) en met lipidenstapeling en verkalking van de kransslagaders van het hart. Gerald Reaven introduceerde in 1988 de benaming ‘syndroom X’ voor deze aan insulineresistentie gebonden problematiek. Die term wordt nu meestal vervangen door metaboolsyndroom.
De controverse rond het concept van het metaboolsyndroom betreft twee elementen. Ten eerste is het syndroom slecht afgelijnd: er zijn minstens drie gangbare definities, die niet alleen andere accenten leggen (meer of minder waarde hechten aan abdominale obesitas of aan insulineresistentie), maar die ook andere grenswaarden hanteren. Zo lijdt een patiënt volgens de ene definitie wel en volgens de andere niet aan het metaboolsyndroom. Belangrijker echter is dat lang niet iedereen ervan overtuigd is dat die diagnose een meerwaarde heeft. Elk van de onderdelen van het metaboolsyndroom vertegenwoordigt namelijk op zich een cardiovasculair risico en moet worden behandeld. Of de combinatie van die risico’s een unieke ontstaansgeschiedenis heeft en een speciale of eigen aanpak vereist, is zeer de vraag. Die discussie mag echter de belangrijkste conclusie niet in de weg zitten: zowel obesitas als suikerziekte kennen een enorme toename en als gevolg hiervan zullen hart- en vaatziekten toenemen. De prevalentie van het metaboolsyndroom bij volwassenen in de Verenigde Staten bereikt nu reeds een waarde van 20 tot 25 procent. Die metabole problematiek kan in belangrijke mate worden voorkomen en verdient meer onderzoek en een goed georganiseerde aanpak.
Vanwaar komt de epidemie van obesitas? Vetopstapeling en obesitas ontstaan als de calorie-inname hoger is dan het verbruik. Normaal wordt onze energiebalans met een bewonderenswaardige nauwkeurigheid gecontroleerd. Dat moet ook want een fout waarbij de dagelijkse calorie-inname het verbruik met 1 procent overschrijdt (zeg maar een klontje suiker te veel) leidt in de loop van een jaar tot een vetopstapeling van ongeveer 1kg. Bijsturing gebeurt op diverse niveaus. In eerste instantie is er het mechanisme van de verzadiging. Inname van calorieën leidt tot een aantal zenuwgeleide, hormonale en humorale signalen die vertrekken vanuit de maag-darmtractus. Die signalen convergeren in een gespecialiseerde zone van de hersenen (de hypothalamus) waar ze het verzadigingscentrum stimuleren en het hongercentrum afremmen. Bovendien is er een tweede systeem dat waakt over onze vetmassa. Bij wijzigingen in de hoeveelheid gestapelde lipiden reageert het vetweefsel met de secretie van diverse hormonen met effecten op voedselinname en calorieverbruik. Een van de belangrijkste daarvan is leptine. Muizen met een aangeboren onvermogen om leptine te produceren ontwikkelen een zware vorm van obesitas. Ze blijven eten en kunnen hun energieverbruik niet verhogen bij overdreven calorie-inname. Een analoog defect is beschreven bij zeldzame patiënten met een extreme vorm van obesitas. De overgrote meerderheid van zwaarlijvige patiënten vertoont echter een hoge leptineproductie en lijkt eerder te lijden aan een ongevoeligheid voor dit hormoon. Ook leptine werkt via de hogervermelde hypothalamische centra waar zijn werking wordt gemoduleerd via een complex netwerk van lokaal geproduceerde signaalmoleculen. Naast die overkoepelende controlesystemen beschikken ook individuele cellen over sensoren die energienood kunnen aanvoelen en brandstofopname en verbruik kunnen bijsturen. Benadrukken we ten slotte dat in hogere organismen de regeling van voedsel- en calorie-inname niet uitsluitend via fysiologische regelsystemen wordt bepaald, maar dat sensorische prikkels, opvoeding, psychische determinanten en zelfs economische factoren van overheersend belang kunnen zijn.
Ontregeling van onze energiebalans kan theoretisch te maken hebben met genetische factoren die het regelvermogen beperken of met omgevingsfactoren die het systeem overbelasten. Meestal gaat het om een combinatie van beide. Een van de mooiste illustraties hiervan vinden we bij de Pima-indianen in Arizona. Gedurende duizenden jaren overleefde deze stam van boeren, jagers en vissers in uiterst moeizame omstandigheden met alternerende periodes van overvloed en tekorten. Dit heeft geleid tot een genetisch selectieproces waarbij individuen met een uiterst spaarzame energiehuishouding werden bevoordeeld. Toen de Pima-indianen in de eerste helft van de vorige eeuw om allerhande redenen hun traditionele levenswijze moesten opgeven en in contact kwamen met ‘the American way of life’ keerde die genetische constitutie zich tegen hen en ontwikkelden zij zich in een minimum van tijd tot de populatie met de hoogste gekende prevalentie van type 2-diabetes (zowat 50 procent) en obesitas.
Omgevingsfactoren spelen ook bij de huidige wereldwijde epidemie van obesitas en het metaboolsyndroom ongetwijfeld een doorslaggevende rol. Enerzijds hebben diverse factoren (gemotoriseerde verplaatsingen, automatisering, verslaving aan tv en internet) geleid tot een drastische en toenemende daling in de lichamelijke activiteit. Anderzijds is er, niet alleen in westerse landen maar zelfs in ontwikkelende gebieden, een groeiend aanbod van relatief goedkope, ongezonde en energierijke voedingsproducten. Het verbruik ervan wordt in de hand gewerkt door reclame en socio-economische factoren, zoals een verlies van geregelde maaltijdpatronen en toenemende consumptie buitenshuis. Het (genetisch bepaalde) vermogen om zich tegen die dubbele aanval op de systemen die onze vetmassa bepalen te verzetten, verschilt van persoon tot persoon. De toenemende prevalentie van obesitas wereldwijd maakt echter duidelijk dat met het groeiende gebrek aan lichamelijke activiteit en de toenemende consumptie van ongezonde en energierijke voedingsmiddelen een grens werd bereikt die voor het grootste gedeelte van de bevolking problematisch is.
De impact van overgewicht op het voorkomen van type 2-diabetes kan worden vergeleken met de impact van roken op longkanker
Een van de belangrijkste bekommernissen bij de huidige epidemie van obesitas is de sterke associatie van obesitas met type 2-diabetes, de meest frequente vorm van diabetes. De impact van overgewicht op het voorkomen van type 2-diabetes kan het best worden vergeleken met de impact van roken op longkanker. Stoornissen in de gevoeligheid voor insuline liggen aan de basis van die associatie. Insuline wordt geproduceerd door de pancreas en is één van onze belangrijkste metabole hormonen. Het controleert onder meer de spiegel van glucose in het bloed. Voedingsinname doet het bloedsuikergehalte stijgen en verhoogt daardoor de vrijzetting van insuline. Die zorgt er dan voor dat glucose wordt opgenomen in de weefsels en dat de productie van glucose in de lever wordt afgeremd.
De gevoeligheid voor insuline in de populatie varieert echter sterk. Zowat de helft van die variabiliteit is genetisch bepaald, de andere helft hangt af van de individuele vetmassa en van het niveau van lichamelijke activiteit. Personen die genetisch een wat lagere gevoeligheid voor insuline hebben, ondervinden geen problemen zolang hun calorie-inname beperkt en hun lichamelijke activiteit hoog blijft. Overvoeding leidt echter tot een continu hoge spiegel van insuline en tot stapeling van vetweefsel, twee factoren die de gevoeligheid voor insuline verder doen dalen. Hierdoor ontstaan een verdere vermindering van de glucoseopname door de cellen en een verhoogde productie van glucose door de lever, met als eindresultaat een verhoogd bloedsuikergehalte en type 2-diabetes. Bovendien tracht het organisme de ongevoeligheid voor insuline te verhelpen door meer insuline te produceren waardoor op termijn de pancreas uitgeput raakt en het vermogen tot insulineproductie daalt.
In de loop van de laatste jaren is het duidelijk geworden hoe vetweefsel de gevoeligheid voor insuline kan beïnvloeden. Vetweefsel gedraagt zich als een grote endocriene klier die allerhande signaalmoleculen (adipokines) produceert en secreteert in het bloed. Sommige van die adipokines (zoals adiponectin) verhogen de gevoeligheid voor insuline, andere daarentegen (zoals resistin, retinolbinding proteïne 4) induceren insulineresistentie. Overmatige vetstapeling doet de balans overhellen naar resistentie inducerende signalen. Bovendien veroorzaakt vetstapeling een vorm van stressreactie in de vetcellen en een aantrekking van ontstekingscellen naar het vetweefsel. Beide reacties leiden tot productie van ontstekingsmediatoren (interleukines, tumor necrosis factor), waarvan geweten is dat ze insulineresistentie verder versterken en dat ze de kans op hart- en vaatziekten verhogen. Insulineresistentie is ongetwijfeld een basismechanisme dat heel wat elementen van het metaboolsyndroom kan verklaren. Insulineresistentie bevordert niet alleen het ontstaan van hyperglycemie, maar leidt ook tot het ongunstige lipideprofiel (hoge triglyceriden, laag HDL-cholesterol) dat eigen is aan het metaboolsyndroom en dat in belangrijke mate bijdraagt tot het risico op arteriosclerose en cardiovasculaire verwikkelingen. Obesitas en insulineresistentie correleren ook met de neiging tot arteriële hypertensie al is de pathogenese van dit verband complexer.
Een niet onbelangrijke bevinding is dat de metabole omgeving in de baarmoeder mede bepalend is voor het risico op type 2-diabetes, obesitas en hypertensie. Kinderen met een laag geboortegewicht – ten gevolge van intra-uteriene voedingstekorten – activeren blijkbaar genen die hen stimuleren om extra spaarzaam om te springen met calorieën. Als zij na de geboorte worden blootgesteld aan overvoeding, dan hebben zij (zoals de Pima-indianen) een verhoogde neiging om obesitas en diabetes te ontwikkelen. Ook kinderen die intra-uterien aan hoge concentraties glucose worden blootgesteld (bijvoorbeeld door diabetes bij de moeder) en die dikwijls juist een verhoogd geboortegewicht hebben, vertonen later stoornissen in insulinesecretie en insulinegevoeligheid die eveneens de kans verhogen op diabetes. Erger nog, die problemen manifesteren zich niet alleen in de eerste maar ook in de daaropvolgende generaties, wat inhoudt dat via deze weg, de huidige golf van obesitas en diabetes kan worden bestendigd naar de komende generaties. Zogenaamde epigenetische veranderingen waardoor de expressie van genen permanent wordt gewijzigd zouden aan de basis liggen van deze intra-uteriene programmering.
Er bestaat weinig twijfel dat het metaboolsyndroom voor het overgrote gedeelte te maken heeft met lifestylefactoren
Er bestaat weinig twijfel dat het metaboolsyndroom voor het overgrote gedeelte te maken heeft met lifestylefactoren: overdreven inname van calorieën en toenemend gebrek aan lichaamsbeweging. De voor de hand liggende boodschap naar preventie en behandeling toe is dan ook kort en krachtig: let op wat je eet en beweeg meer. Die boodschap zou via alle mogelijke wegen (opvoeding, onderwijs, gezondheidszorg, economie, socioculturele bijsturing) moeten worden gepromoot. Slechts als en in zover dit niet werkt moet er medisch worden bijgestuurd. Zoals hoger vermeld verhoogt elk van de basiselementen van het metaboolsyndroom op zich de kans op hart- en vaatlijden. Er bestaan uiteraard heel wat middelen om obesitas, afwijkingen in lipidemetabolisme, hypertensie en diabetes te bestrijden. Dit arsenaal omvat niet alleen geneesmiddelen maar ook chirurgische ingrepen (gewichtsverlagende of bariatrische chirurgie) die alsmaar populairder worden. Vanzelfsprekend kijkt de farmaceutische wereld niet lijdzaam toe bij die expanderende markt. Steunend op een groeiend inzicht in de pathogenese van het metaboolsyndroom wordt een hele reeks geneesmiddelen ontwikkeld die basisfenomenen of onderdelen van het syndroom kunnen corrigeren. Sommige daarvan zijn reeds geruime tijd in gebruik, maar wachten op verbeterde versies. Fibraten en thiazolidines bijvoorbeeld richten zich op specifieke subtypes intracellulaire receptoren (PPARα en PPARγ) die dienen als lipidesensoren. Fibraten verhogen de verbranding van vetzuren en verbeteren het lipideprofiel in het bloed. Thiazolidines verhogen de gevoeligheid aan insuline. Stoffen die deze effecten combineren zouden een welgekomen aanvulling vormen voor het beschikbare therapeutische arsenaal. Medicaties die secretie of activiteit van adipokines beïnvloeden en daardoor insulinegevoeligheid verbeteren, vormen een ander domein van actief onderzoek. Op korte termijn kunnen we ons verwachten aan ‘rimonabant’ en gelijkaardige producten die werken als antagonisten van de endocannabinoïd receptor CB1, een receptor die lichaamseigen cannabisachtige signaalmoleculen herkent. Die producten onderdrukken niet alleen de eetlust, maar verbeteren ook de gevoeligheid voor insuline en het patroon van circulerende lipiden. Ze worden nu reeds aanzien als de Prozac voor obese patiënten. Al die producten dreigen echter levenslang te moeten worden toegediend en hun langetermijneffecten zijn nog onvoldoende gekend. Laten we het metaboolsyndroom niet nodeloos medicaliseren. De hogergenoemde aanpassingen in dieet en lichaamsbeweging moeten de hoeksteen blijven van elke medisch en economisch verantwoorde therapie.
‘Metabolic syndrome’, in: Nature Medicine, 2006, 12, nr. 1, 26-80.
Gerald M. Reaven, ‘The metabolic syndrome: is this diagnosis necessary?’ in: American Journal of Clinical Nutrition, 2006, 83, 1237-1247.
Guido Verhoeven is als endocrinoloog verbonden aan de KU Leuven.
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivs 3.0 Unported License