Deel dit artikel

multiple sclerose is een ziekte van het centrale zenuwstelsel. over het ontstaan en het verloop ervan zijn nog vele onopgeloste vragen. de komst van middelen als interferon-beta en glatirameer acetaat was een mijlpaal in de behandeling van ms, maar ze hebben slechts een gedeeltelijk effect. de komende jaren zullen een aantal nieuwe producten in de klinische praktijk worden geïntroduceerd die de behandelingsmogelijkheden aanzienlijk zullen uitbreiden.

Nieuwe toekomstperspectieven in de behandeling van multiple sclerose

Bénédicte Dubois

De voorbije jaren is de behandeling van multiple sclerose (MS) ontzettend geëvolueerd. De grootste verandering – ongeveer vijftien jaar geleden – was dat er een therapie beschikbaar werd. Voorheen kon je als neuroloog alleen de diagnose stellen, de patiënten opvolgen en proberen om hun symptomen te verlichten. Met de komst van middelen als interferon-beta (AvonexⓇ, BetaferonⓇ, ExtaviaⓇ, RebifⓇ) en glatirameer acetaat (CopaxoneⓇ) kon eindelijk ook het ziekteproces worden beïnvloed. Hoewel dit als een mijlpaal kan worden beschouwd in de geschiedenis van de MS-therapie, is het intussen duidelijk geworden dat hiermee nog niet alle problemen opgelost zijn. De behandelingen met die medicatie hebben slechts een gedeeltelijk effect, ze moeten worden toegediend met injecties en ze gaan gepaard met bijwerkingen. Hierdoor is de therapietrouw niet optimaal. Dit beperkt op zijn beurt de werking van de behandelingen. Gelukkig heeft het onderzoek naar nieuwe therapieën nooit stilgestaan. De komende jaren zullen meerdere nieuwe producten worden geïntroduceerd in de klinische praktijk. Van twee nieuwkomers onder de pillen, fingolimod en cladribine, werden in 2010 de fase 3-resultaten gepubliceerd, de laatste stap voor een geneesmiddel op de markt kan komen.

Multiple sclerose is een auto-immuunziekte, waarbij er een afweerreactie wordt gevormd tegen bestanddelen van de hersenen en het ruggenmerg

Multiple sclerose (MS) is een aandoening van het centrale zenuwstelsel, meer specifiek een auto-immuunziekte waarbij een afweerreactie wordt gevormd tegen bestanddelen van de hersenen en het ruggenmerg. Vooral de myeline, het beschermende omhulsel van zenuwvezels, is het doelwit van de ontstekingsreactie. Bij MS verloopt de ontsteking meestal in golven. Het is echter nog steeds niet duidelijk waardoor de ontsteking wordt geactiveerd of ook hoe die weer (tijdelijk) tot stilstand komt. Kenmerkend voor MS is ook dat de ontsteking zich op wisselende plaatsen van hersenen en ruggenmerg kan voordoen. Er zijn verschillende ontstekingshaarden, waardoor men van ‘focale’ ontsteking spreekt. De focale ontsteking uit zich klinisch als relapsing-remitting MS, een vorm van MS met aanvallen en herstelperiodes. Die vorm van verloop komt voor bij 85 % van de personen met MS. Daarnaast zijn er progressieve vormen van MS. Bij de primair progressieve vorm zijn er geen aanvallen en staat een gestage achteruitgang, vaak van de mobiliteit, op de voorgrond. De secundair progressieve vorm van MS is het tweede stadium van relapsing-remitting MS: hierbij treedt een trage achteruitgang op die onafhankelijk is van de aanvallen, die in die fase vaak minder frequent voorkomen. De gestage evolutie in de progressieve verloopsvormen is het gevolg van een meer diffuus ontstekingsproces waarbij niet alleen de beschermende myeline van de zenuwvezel wordt aangetast, maar ook de zenuwvezels zelf.

Het aandeel van de focale versus de diffuse ontsteking en hun temporele en causale verband zijn nog steeds onduidelijk. Vooral het precieze mechanisme van de diffuse ontsteking, die zich klinisch uit als geleidelijke toename van functieverlies, is nog onbegrepen. Dit verklaart waarom tot nu toe geen behandelingen beschikbaar zijn die een invloed uitoefenen op de progressieve fase van de ziekte, terwijl er voor relapsing-remitting MS wel medicijnen ter beschikking zijn, die vooral de frequentie van de aanvallen verminderen (interferon-beta, glatirameer acetaat). Dergelijke producten hebben sinds een vijftiental jaar de behandeling en aanpak van MS totaal veranderd, maar ze zijn slechts gedeeltelijk effectief: er is nood aan betere en beter te verdragen producten. Ze verminderen het aantal opflakkeringen slechts met 30 % en hebben bijwerkingen die verband houden met het frequent injecteren (zoals huidirritatie, jeuk en verhardingen) en/of bijwerkingen in de vorm van griepale verschijnselen.

Een eerste nieuwkomer was Tysabri, dat het binnendringen van de ontstekingscellen in het centrale zenuwstelsel afremt. Tysabri wordt om de vier weken via een baxter toegediend en onderdrukt de aanvallen beter dan interferon-beta of glatirameer acetaat. Maar omwille van het mogelijk optreden van progressieve multifocale leuko-encefalopathie, een meestal dodelijke virale herseninfectie door een polyomavirus, kan van Tysabri alleen worden gebruikgemaakt als interferon-beta de ziekte onvoldoende onder controle houdt. Tysabri kreeg dus een plaats als tweedelijnsbehandeling in de therapie van MS.

Een orale therapie is voor het comfort van de patiënt een grote stap vooruit

Recent publiceerden twee nieuwe producten de gunstige resultaten van hun fase 3-studies in The New England Journal of Medicine. Fase 3-studies zijn te beschouwen als de noodzakelijke laatste stap vooraleer een geneesmiddel op de markt kan komen. Enkele maanden later werden op een Europees congres ook de positieve resultaten voorgesteld van een derde product. De drie nieuwe producten, fingolimod (FTY720, GilenyaⓇ), cladribine (MovectroⓇ) en teriflunomide, worden ingenomen als een pil. Dit is een belangrijke evolutie in de behandeling van MS, omdat de producten die tot nu toe beschikbaar waren, onderhuids (subcutaan), in de spier (intramusculair), of in de ader (intraveneus) moesten worden toegediend met een frequentie die varieerde van dagelijks (bij subcutane toediening) tot eenmaal per maand (bij intraveneuze toediening). Een toediening via injecties is niet alleen onaangenaam, maar gaat vaak ook gepaard met plaatselijke roodheid en verharding, wat de inspuiting nog vervelender maakt. Een orale therapie is voor het comfort van de patiënt dan ook een grote stap vooruit.

Fingolimod (FTY720, GilenyaⓇ) wijzigt op omkeerbare wijze de membraan van bepaalde witte bloedcellen (lymfocyten). Hierdoor krijgen die witte bloedcellen niet meer het signaal om de lymfeklieren te verlaten en via de bloedbaan naar de hersenen te gaan. Er circuleren dus minder witte bloedcellen, waardoor er in de hersenen en het ruggenmerg minder ontstekingsletsels worden veroorzaakt. Fingolimod wordt één keer per dag ingenomen in de vorm van een capsule. Over dit product werden recent twee fase 3-studies gepubliceerd. De eerste betreft een studie waarin 1.272 patiënten met relapsing-remitting MS werden gerandomiseerd in drie groepen: de eerste groep kreeg een placebo toegediend, de tweede groep kreeg 0.5 mg fingolimod per dag, en de derde groep nam 1.25 mg fingolimod per dag gedurende twee jaar. Het primaire eindpunt was de jaarlijkse aanvalsfrequentie. In de groep die 0.5 mg kreeg toegediend, daalde die met 54 %. In de groep die met 1.25 mg behandeld werd, daalde de aanvalsfrequentie met 60 %. Ook gemeten met magnetische resonantie was er een duidelijke meerwaarde van fingolimod ten opzichte van het placebo. Een aantal bijwerkingen, zoals hartritmestoornissen bij de eerste inname, zwelling van het netvlies, infecties van de lagere luchtwegen en een stijging van de leverenzymen, kwamen meer voor in de groep met de hoge dosis.

In een andere studie werden dezelfde doseringen fingolimod vergeleken met het effect van AvonexⓇ, dit is één van de beschikbare interferon-betapreparaten. Deze studie had een duur van één jaar. De jaarlijkse aanvalsfrequentie daalde met 38 % voor de lage dosis en met 52 % voor de hoge dosis fingolimod. Ook andere klinische en radiologische parameters toonden een effect in het voordeel van fingolimod. In deze studie overleden echter twee patiënten die een hoge dosis kregen, aan de gevolgen van ernstige herpesinfecties. Ook verhoogde waarden van de leverenzymen, zwelling van het netvlies en huidkanker kwamen voor. Intussen is beslist voort te werken met de dosis van 0.5 mg, op basis van een vergelijkbare efficiëntie van beide dosissen (0.5 versus 1.25 mg fingolimod per dag) en een bijwerkingsprofiel in het voordeel van de lagere dosis,. Die dosis werd al als eerstelijnstherapie goedgekeurd door de American Food and Drug Administration. Het Europese agentschap positioneerde het product als een tweedelijnsbehandeling, vergelijkbaar met Tysabri. Het is nu nog wachten op terugbetalingscriteria, waarna het product beschikbaar zal worden in België.

De gunstige resultaten van deze drie producten in recente fase 3-studies zullen hopelijk nog worden aangevuld met geruststellende gegevens over veiligheid op langere termijn

In hetzelfde nummer van The New England Journal of Medicine waarin ook fingolimod werd voorgesteld, werden de resultaten van de fase 3-studie over cladribine (MovectroⓇ) gepubliceerd. Cladribine is een synthetisch purine nucleoside-analoog dat resistent is voor het adenosine deaminase. Dit blokkeert een stap in het metabolisme van welbepaalde witte bloedcellen (CD4- en CD8-T-cellen), waardoor toxische deoxyribonucleotiden zich opstapelen, en de cellen vernietigd worden. Hierdoor treedt een daling op van het aantal circulerende ontstekingscellen. In de gepubliceerde studie werden gedurende twee jaar 1.326 patiënten met relapsing-remitting MS opgenomen en in drie gelijke groepen verdeeld: een eerste groep kreeg een placebo toegediend, de tweede groep kreeg een lage dosis cladribine en de derde groep een hoge dosis. Cladribine wordt gedurende vijf opeenvolgende dagen ingenomen tijdens twee of vier opeenvolgende maanden. Het product wordt dus slechts tien tot twintig dagen per jaar ingenomen. Dit is mogelijk omdat cladribine een langdurig effect heeft: het werkt immers door het induceren van celdood in specifieke ontstekingscellen. Ook in deze studie was het primaire eindpunt de jaarlijkse aanvalsfrequentie. Die daalde in de groep met de hoge dosis cladribine met 54.5 % en in de groep met de lage dosis met 57.6 %. Ook andere klinische parameters en radiologische metingen waren in het voordeel van de behandelde groepen. Het bijwerkingsprofiel van cladribine was over twee jaar eerder geruststellend. De vaakst voorkomende nevenwerkingen waren de verwachte daling van het aantal circulerende witte bloedcellen en zona. Bij één patiënt werd een latente tuberculose vermoedelijk gereactiveerd door de inname van cladribine, met de dood tot gevolg. Sindsdien werd steeds eerst een sluimerende tuberculose uitgesloten voor men cladribine ging toedienen.

Het derde nieuwe product is teriflunomide. Dit is een selectieve dihydro-orotaat dehydrogenase inhibitor, een katalysator die belangrijk is in de DNA-synthese. De deling van ontstekingscellen (T- en B-lymfocyten) wordt erdoor afgeremd, waardoor hun aantal vermindert. De resultaten van de fase 3-studie met teriflunomide werden al voorgesteld op het Europese MS-congres ECTRIMS (European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis) in Göteborg in oktober 2010. Aan die studie namen 1.088 patiënten met relapsing-remitting MS deel. Teriflunomide is een pil die iedere dag wordt ingenomen. Een derde van de studiepatiënten kreeg dagelijks een placebo, een derde kreeg 7 mg teriflunomide en een derde 14 mg teriflunomide. De jaarlijkse aanvalsfrequentie daalde in beide behandelde groepen met 31 % ten opzichte van de placebogroep. Andere klinische parameters suggereerden een groter effect voor de hoge dosis. Teriflunomide werd zeer goed verdragen. De meest voorkomende bijwerkingen waren een asymptomatische stijging van de leverenzymen, zonder dat hiervoor de inname van de studiemedicatie moest worden onderbroken. Teriflunomide leidde niet tot een toename van het infectierisico van tumoren.

De gunstige resultaten van deze drie producten in recente fase 3-studies zullen hopelijk nog worden aangevuld met geruststellende gegevens over veiligheid op langere termijn. Met al deze producten in ontwikkeling (en dit is slechts een selectie) zullen de behandelingsmogelijkheden voor MS in de toekomst talrijker zijn. Dit is goed nieuws voor personen met MS en kan alleen maar worden toegejuicht. De neuroloog zal wellicht voor de uitdaging komen te staan om het juiste product op het juiste ogenblik aan de juiste patiënt voor te schrijven.

L. Kappos et al., ‘A placebo-controlled trial of oral fingolimod in relapsing multiple sclerosis’, in: The New England Journal of Medicine, 2010, 362, 387-401.

J.A. Cohen et al., ‘Oral fingolimod or intramuscular interferon for relapsing multiple sclerosis’, in: The New England Journal of Medicine, 2010, 362, 402-415.

G. Giovannoni et al., ‘A placebo-controlled trial of oral cladribine for relapsing multiple sclerosis’, in: The New England Journal of Medicine, 2010, 362, 416-426.

P. O’Connor et al., ‘A placebo-controlled phase III trial (TEMSO) of oral teriflunomide in relapsing multiple sclerosis: clinical efficacy and safety outcomes’, in: Multiple Sclerosis, 2010, 16, S23.

Bénédicte Dubois is als neuroloog verbonden aan het UZ Leuven / KU Leuven.

Deel dit artikel
Gerelateerde artikelen