Deel dit artikel

personen met autisme hebben het dikwijls moeilijk met sociale en communicatieve vaardigheden en ze vertonen vaak repetitief gedrag. al meer dan zestig jaar is men op zoek naar de oorzaak van autisme: is er een genetische basis of spelen omgevingsfactoren een rol? bevindingen uit verschillende onderzoeksdomeinen tonen nu dat het beeld van autisme nog veel complexer is dan ooit vermoed.

Autisme: de complexiteit van een genetische aandoening (#40)

Hilde Peeters en Koen Devriendt

Personen met autisme vertonen een bijzonder gedrag, dat gekenmerkt is door de herhaling van handelingen en moeilijkheden met sociale interactie en communicatie in het dagelijkse leven. De problemen verschillen in ernst van persoon tot persoon, en kunnen voorkomen samen met neurologische problemen zoals verstandelijke beperking en epilepsie. Personen met autisme reageren ook anders op zintuiglijke prikkels, waarvoor ze vaak overgevoelig zijn. Ook het verband tussen verschillende waarnemingen is voor hen minder duidelijk. Zo ervaart een persoon met autisme de omgeving meer in losse elementen, zoals een puzzel waarvan de losse stukjes makkelijker worden gezien dan het geheel. Dit alles wijst erop dat de hersenen van personen met autisme op een andere manier werken, in het bijzonder voor zeer menselijke kenmerken die raken aan het wezenlijke onderscheid tussen mensen enerzijds en dieren of artificiële intelligentie anderzijds. Autisme kan dan ook worden beschouwd als een stoornis of als een variant van het menselijke zijn, afhankelijk van socioculturele normen en waarden, en van de manier waarop het zich uit. Maar wat precies bepaalt nu ons gedrag? Wordt het genetisch bepaald, of spelen allerlei elementen uit de omgeving waarin we opgroeien een rol? Al meer dan zestig jaar zoekt men naar de oorzaak van autisme. Bevindingen uit zeer verschillende onderzoeksdomeinen hebben geleid tot de huidige inzichten, met studies van alle niveaus, van wat er in de genen geschreven staat tot gedragobservaties.

Lange tijd werd autisme toegeschreven aan een verkeerde opvoeding

Lange tijd werd autisme toegeschreven aan een verkeerde opvoeding. Kanner stelde in 1949 de hypothese voor dat autisme veroorzaakt werd door een gebrek aan moederlijke affectie. Die visie op gedrag moeten we natuurlijk zien in zijn tijd, in de context van een ruimer debat tussen nature en nurture. Door de afkeer van het eugenetische gedachtegoed was gedragsgenetica (de studie van de overerving en dus een genetische basis van gedrag) een heel delicaat onderzoeksdomein geworden. Achteraf gezien verwarde Kanner wellicht oorzaak en gevolg. Hij beschreef een gebrek aan affectie tussen ouders en hun autistische kind, maar dit was vermoedelijk eerder het gevolg van een vroegtijdige beperking in sociale wederkerigheid van het kind. Kanner negeerde overigens ook het feit dat broers en zussen in eenzelfde gezin geen autistisch gedrag vertoonden.

Gaandeweg werd duidelijk dat er meer was dan alleen de invloed van de omgeving. Eeneiige tweelingen die apart worden opgevoed, vertonen bijna evenveel gelijkenissen als tweelingen die samen worden opgevoed, niet alleen in fysieke kenmerken maar ook in intelligentie, persoonlijkheid en interesses. Dit waren de verbluffende resultaten van de Minnesota Study of Twins Reared Apart, die in 1979 door Thomas Bouchard was begonnen. Tweelingstudies voor autisme volgden snel en die toonden aan dat de meeste eeneiige tweelingen erg gelijkaardige eigenschappen hebben. Voor twee-eiige tweelingen, die maar de helft van hun genen gemeenschappelijk hebben, is dit veel minder het geval. Aan de hand van deze tweelingstudies kon men aantonen dat autisme een sterke genetische basis heeft. Vanuit de klinische genetica kwamen bovendien berichten over het frequent voorkomen van autisme bij bepaalde genetische syndromen, zoals het fragiele-X-syndroom en tubereuze sclerose. Patiënten met die aandoeningen vertonen over het algemeen bijkomende medische manifestaties, en ook nu nog blijft de discussie in hoeverre het autisme bij deze personen eenzelfde genetische basis heeft als bij personen met een geïsoleerd autisme (dus zonder bijkomende medische manifestaties). In ieder geval leert het ons dat autisme, als gedragsdiagnose, genetisch bepaald kan zijn, maar bij verschillende personen niet steeds dezelfde genetische oorzaak heeft. De belangrijkste onderzoeksvraag bleef of er één bepaalde oorzaak zou kunnen worden gevonden bij de overgrote meerderheid van de personen met autisme.

Als autisme genetisch bepaald is en genen coderen voor eiwitten die de structuur en functie van de hersenen bepalen, dan moeten in de hersenen structuren of functies verstoord zijn die leiden tot de gedragskenmerken. In de gedragsgenetica proberen onderzoekers te achterhalen of de drie gedragskenmerken (herhalend gedrag, sociale en communicatieve vaardigheden) onderhevig zijn aan dezelfde set van genen en omgevingsinvloeden of niet. Deze studies bieden echter geen inzicht in de vraag welke genen precies betrokken zijn. Studies van de hersenstructuur, zoals beeldvormingstudies (NMR) of microscopisch onderzoek, tonen bepaalde afwijkingen, maar die zijn niet consistent aanwezig bij alle personen met autisme. Dit is wellicht opnieuw een aanwijzing voor verschillen in oorzaken tussen verschillende personen. Bij sommige kinderen met autisme is er bijvoorbeeld een versnelde toename van de hoofdomtrek in het eerste levensjaar. Dit wordt in verband gebracht met de groei en connectiviteit van de neuronen en de genen die hierbij een rol spelen. Algemeen kunnen we stellen dat de plaats in de hersenen waar autisme ontstaat, of wat er precies fout loopt, niet ‘zichtbaar’ is. Maar dit betekent niet dat er een normale hersenfunctie is: op het niveau van de cel moeten er afwijkingen zijn die we niet rechtstreeks kunnen visualiseren.

Er zijn verschillende mogelijke strategieën om zicht te krijgen op de werking van cellen. Maar hoe begin je eraan, als je niet weet wat er fout loopt in de hersencellen van deze personen en als je geen gemakkelijke toegang hebt tot die cellen? De humane genetica biedt hiervoor een oplossing: door een combinatie van nieuwe en zeer krachtige technieken kunnen we genen identificeren die betrokken zijn in het ontstaan van autisme. Eens zo’n gen ontdekt is, kunnen we door het ontrafelen van de werking van dit gen een beter zicht krijgen op welke hersenprocessen verstoord zijn. Dit verklaart het succes van de humane genetica in autismeonderzoek van de afgelopen decennia: ineens gaat er een hele wereld open van onderzoeksmogelijkheden naar de biologische oorzaak van autisme.

Autisme is een gedragsdiagnose die we vanuit genetisch standpunt moeten beschouwen als een verzameling van aandoeningen met een verschillende oorzaak

Het belangrijkste dat we de afgelopen jaren echter hebben geleerd is dat het plaatje complexer is dan we ooit hadden vermoed. Er kunnen immers zeer vele genen betrokken zijn in het ontstaan van autisme, hoeveel precies is niet bekend. Bij verschillende personen kan een verschillend aantal genen betrokken zijn. Bovendien kan de genetische voorbeschikking bij verschillende personen te wijten zijn aan een verschillend gen of set van genen. Beide complexiteiten zijn vervat in de term ‘genetische heterogeniteit’. Anders gezegd: autisme is een gedragsdiagnose die we vanuit genetisch standpunt moeten beschouwen als een verzameling van aandoeningen met een verschillende oorzaak. Zoiets konden we natuurlijk al vermoeden door onze kennis over verschillende genetische syndromen geassocieerd met autisme, waarbij telkens een ander gen is aangedaan. Bovenop de genetische heterogeniteit is er de mogelijkheid van omgevingsinvloeden en misschien ook van interacties tussen genen en omgeving. Evidentie voor een gelijkaardige complexe genetische architectuur werd de laatste jaren ook gevonden bij andere aandoeningen zoals schizofrenie, dementie, ouderdomsdiabetes en hypertensie. Op dit moment is niet geweten wat de juiste verhouding is tussen de groep van personen waarbij één enkel gen de oorzaak is (monogeen) en de groep waarbij meerdere genen en omgevingsfactoren een rol spelen (multifactorieel).

Is de puzzel dan te complex om ooit te kunnen worden opgelost? En hoe vinden we in die complexe genetische architectuur toch een gen voor autisme? De sleutel tot de ontdekking van de tot nu toe belangrijkste genen was de studie van uitzonderlijke families, waar een duidelijk familiegebonden voorkomen was van autisme volgens een herkenbaar overervingspatroon, of waar er andere sterke argumenten waren voor een enkelvoudige, monogene oorzaak. In die families ging het vaak om autisme met bijkomende afwijkingen, zoals bij de eerder beschreven genetische syndromen, of personen met autisme waarbij één of enkele genen aangedaan waren door een uitzonderlijke chromosomale afwijking. Zo’n afwijking in een gen kan een uitgesproken verstoring in de werking van de cel veroorzaken, zodat dit zich uit als een aandoening of een aangeboren afwijking. Deze genen vormden de basis voor de volgende stap in het onderzoek, namelijk het testen van het polygene model. ‘Polygeen’ verwijst naar een combinatie van lichte veranderingen in de normale werking van de cel op meerdere niveaus. Vermoedelijk is dit de basis van de meeste vormen van autisme. Elk apart veroorzaken deze kleine veranderingen geen probleem, maar als ze samen optreden slaat het systeem tilt, wat zich uit als autisme. Zo’n model veronderstelt dat een persoon met autisme drager is van genetische varianten, en dit in meerdere genen, die elk gepaard gaan met een lichte verandering in de werking van het gen en dus van het functioneren van de hersencel. Die varianten zijn in de bevolking aanwezig, worden overgeërfd en veroorzaken autisme als ze samenkomen in een ongunstige combinatie bij één persoon.

De resultaten van het Humaan Genoom Project zorgden voor zeer gedetailleerde kaarten van de genen en hun frequente varianten. Beide zijn immers noodzakelijk om een polygene overerving te testen. Het genoom is zeer variabel: twee personen verschillen in ongeveer 1/1000 samenstellende bestanddelen of nucleotiden. Dergelijke variatie, waarin één bepaalde nucleotide veranderd is in een ander noemt men een SNP, of ‘single nucleotide polymorfism’. Algauw beschikte men over grote catalogi van de meest voorkomende SNP’s. Van toen af kon men een verband zoeken tussen het voorkomen van bepaalde varianten en autisme. Dergelijke associatiestudies onderzoeken of specifieke genetische varianten frequenter voorkomen bij een groep personen met autisme in vergelijking met de doorsneebevolking. Een andere strategie is kijken of kinderen met autisme frequenter dan verwacht bepaalde varianten overerven. Op basis van de (nog steeds) schaarse gegevens over de genen die mogelijk betrokken waren in het ontstaan van autisme, werden kandidaat-genen geselecteerd om in de associatiestudies te onderzoeken. Het resultaat was wisselend, en bevestiging door verschillende studies kwam er slechts voor enkele genen. De beperking van dit type studies is dat men voortbouwt op bestaande kennis. Op die manier is de kans om een nieuw gen te vinden natuurlijk beperkt.

In een volgende stap werden genoomwijde associatiestudies mogelijk, voor alle genen tegelijk, en dit dankzij de ontwikkeling van nieuwe technologie (microroosters of ‘SNP arrays’). Grote internationale consortia spendeerden fortuinen aan dergelijke studies, waarvan het resultaat ronduit bedroevend was: slechts een handvol nieuwe genen werden gevonden, en een vergelijking tussen verschillende studies toonde inconsistente resultaten. Wat was er aan de hand? Als autisme genetisch is, waarom vinden we dat dan niet terug in grote associatiestudies? Dit is de vraag van de ‘missing heritability’. Eén mogelijke verklaring ligt in de genetische heterogeniteit: er zijn zoveel verschillende genen die in wisselende combinaties autisme veroorzaken, met elk een dermate klein effect dat zelfs studies van duizenden personen niet volstaan om de kleine effecten van elk gen te ontdekken. Een andere mogelijkheid is echter dat ons model niet correct is. Misschien is autisme dan toch niet bij de meeste personen polygeen of multifactorieel? In dat geval is autisme wellicht het gevolg van zeer uitzonderlijke, nieuw opgetreden fouten (en dan in zeer veel mogelijke genen). Of iets tussen de twee in, een samenloop van één bepaalde variant met een vrij groot effect, die slechts tot autisme zal leiden in combinatie met nog een (of een paar) andere varianten?

Dergelijke varianten met grotere effecten zijn zeldzaam in de bevolking, en vragen dan ook een andere aanpak dan genoomwijde associatiestudies. De ontdekking van ‘copy number variation’ (CNV) zorgde hier voor een doorbraak. Naast de kleine varianten, op niveau van de nucleotiden (de letters/SNP’s) van de genen, werd ontdekt dat elke mens verschilt van de andere door hele regio’s op de chromosomen die verdubbeld of afwezig zijn op één van beide chromosomen. Dergelijke variatie betekent dus dat niet iedereen van elk gen de veronderstelde twee exemplaren bezit: voor zeer veel genen is er variatie mogelijk zonder dat er een functioneel probleem is. Die ontdekking was het resultaat van nieuwe technologie (array-CGH) die gebruikt werd om bij personen met een verstandelijke beperking en/of aangeboren afwijkingen zeer kleine chromosoomafwijkingen op te sporen. Al gauw bleek dat ook bij autisme bepaalde unieke CNV’s de oorzaak kunnen zijn, meestal ook met bijkomende manifestaties. Andere zeldzame CNV’s die met autisme geassocieerd zijn, blijken echter vaak overgeërfd van ouders zonder manifestaties van autisme, en komen af en toe ook voor bij andere personen uit de algemene populatie. Dit wijst erop dat ze niet de enige oorzaak zijn en dat er dus nog bijkomende factoren moeten zijn. Maar het grote verschil met de SNP’s is dat deze varianten grotere effecten hebben, waardoor ze belangrijk zouden kunnen zijn bij genetische adviesverlening. De interpretatie in een klinische context en bij counseling is echter een groot probleem. Als we een deletie 16p11.2 aantreffen bij een persoon met autisme, overgeërfd van een ouder zonder autisme, dan draagt dat wel bij tot het begrip van het voorkomen van autisme bij deze persoon, maar het kan niet worden gebruikt om de risico’s voor andere kinderen in het gezin (of voor kinderen van een niet-autistische broer of zus die ook deze deletie draagt) correct in te schatten.

Zeer recent is het mogelijk geworden om de sequentie van alle genen van een individuele persoon te bepalen, en op die manier alle varianten, en dus ook mogelijke fouten in een gen, op te sporen. Iedere mens bezit een zeer groot aantal genetische varianten, en vele daarvan zijn uniek; dit wil zeggen dat ze nog nooit bij iemand anders gezien werden. Vele van die varianten kunnen, tenminste volgens de huidige kennis, de werking van een gen ernstig verstoren. Voor een buitenstaander kan het lijken alsof we nu autisme kunnen diagnosticeren door middel van een genetische test, namelijk wanneer we alle mogelijke varianten zouden kennen en kunnen opsporen. Het is echter een krachttoer om uit al die genetische variatie die varianten te identificeren die betrokken zijn bij de oorzaak van het autisme bij een individuele persoon.

De studies die wijzen op een hoge heritabiliteit van autisme duiden ook op een bijdrage van omgevingsfactoren

Kan therapie helpen? Autisme heeft een hoge heritabiliteit, wat betekent dat genen een belangrijke rol spelen in het ontstaan. ‘Genetisch’ wordt echter nogal gemakkelijk gelijkgesteld aan deterministisch. De studies die wijzen op een hoge heritabiliteit van autisme (tweelingstudies), duiden echter ook op een bijdrage van omgevingsfactoren. Wat die omgevingsfactoren zijn, is momenteel niet gekend. Vroegere studies suggereerden een rol voor een moeilijke geboorte, maar dit is mogelijk een gevolg (en dus een eerste teken) van een ontwikkelingsstoornis, en niet zozeer de oorzaak ervan. De interactie tussen genen en omgeving is aangetoond voor vele complexe aandoeningen: dit betekent dat bepaalde genetische varianten alleen een risicofactor zijn voor de aandoening wanneer er een blootstelling is aan een bepaalde omgeving. Tot op heden is dit nog niet aangetoond voor autisme. Er is dus zeker nood aan dergelijke studies, die het potentieel hebben om omgevingsinvloeden beter te kunnen identificeren en begrijpen, en zo de toekomstige begeleiding van een persoon met autisme te optimaliseren. Een optimale omgeving kan immers het (beperkte) potentieel toch tot uiting laten komen en zelfs bijsturen, aangezien de hersenen plastisch zijn.

De zoektocht naar de oorzaken van autisme is nog lang niet beëindigd. Het blijft een fascinerende onderneming, die in de afgelopen vijftien jaar grotendeels voortgestuwd werd door steeds meer gesofisticeerde technieken. Steeds opnieuw kwamen nieuwe genetische mechanismes aan het licht, die ook erg betekenisvol zijn voor andere complexe aandoeningen. Het huidige beeld van autisme is veel complexer dan ooit vermoed. Misschien is één van de meest opvallende conclusies wel dat elke mens inderdaad uniek is.

Martha R. Herbert, ‘SHANK3, the Synapse, and Autism’, in: New England Journal of Medicine, 2011, 365, 173-175.

Hilde Peeters en Koen Devriendt zijn als genetici verbonden aan de KU Leuven.