de dikke darm werd lang beschouwd als een orgaan dat alleen dient voor de opname van water en het klaarmaken van niet-verteerde voedselresten voor ontlasting. intussen is het duidelijk geworden dat de bacteriën aanwezig in de dikke darm essentieel zijn voor het normaal functioneren van de darm en dat hun stofwisselingscapaciteit ronduit indrukwekkend is. de darmbacteriën zouden ook een invloed hebben op processen buiten de darm en zelfs op de werking van het centrale zenuwstelsel.
De impact van darmbacteriën
Het zal u misschien verbazen dat het menselijke spijsverteringsstelsel plaats biedt aan zowat 10^14 of 100 triljoen bacteriën. Dit zijn tienmaal meer bacteriële cellen dan het aantal menselijke cellen waaruit het lichaam is opgebouwd. Bacteriecellen zijn dan ook veel kleiner dan de menselijke cellen. Het overgrote deel van die bacteriën bevindt zich in de dikke darm. Samen zijn ze goed voor een biomassa van ongeveer anderhalve kilogram. Het aantal genen dat aanwezig is in deze biomassa is zelfs honderdmaal hoger dan het aantal genen van ons eigen genoom. De bacteriën zijn hierdoor in staat om bepaalde metabole of stofwisselingsfuncties uit te voeren die nuttig zijn voor het menselijke lichaam en die we niet zelf hoeven te ontwikkelen. We kunnen onszelf dus maar beter beschouwen als een symbiose van verschillende species.
Bij de geboorte is de darm steriel, maar al in de eerste uren na de geboorte start de kolonisatie met bacteriën
Die symbiose tussen darmbacteriën en gastheer is essentieel voor een normaal functioneren van de darm. De bacteriën genieten in de darm van een zeer gunstige omgeving. Het is er warm, er is een zeer lage zuurstofconcentratie en er is een continue aanvoer van voedingsstoffen. In ruil hiervoor vervullen ze een aantal stofwisselingsfuncties die van groot belang zijn voor de gastheer. Ze produceren bepaalde vitamines zoals foliumzuur en vitamine K, beïnvloeden het metabolisme van de galzuren en zorgen voor de fermentatie van niet-verteerde voedingsstoffen. Zo zullen koolhydraten die in de dunne darm ontsnapt zijn aan vertering, door de darmbacteriën worden omgezet tot de zogenaamde korte-ketenvetzuren. De belangrijkste zijn azijnzuur, propionzuur en boterzuur. Deze metabolieten worden in belangrijke mate door de cellen van het darmslijmvlies opgenomen waar ze (gedeeltelijk) worden gebruikt als energiebron voor de cellen. Boterzuur is zelfs de belangrijkste energiebron voor de cellen van het darmslijmvlies. Fermentatie van koolhydraten door de bacteriën wordt daarom algemeen als gunstig beschouwd voor de gastheer. Vandaar ook de interesse van de voedingsindustrie in niet-verteerbare maar fermenteerbare koolhydraten, de zogenaamde prebiotica. Ook eiwitten en aminozuren worden door de microbiota afgebroken. Aan sommige van de metabolieten die hierbij worden gevormd, worden echter toxische eigenschappen toegeschreven. Eiwitfermentatie is dus eerder ongunstig en moet zoveel mogelijk worden vermeden.
De normale darmbacteriën spelen verder een belangrijke rol in de bescherming tegen pathogenen of ziekteverwekkers. Via mechanismen zoals competitie voor voedingsstoffen en aanhechtingsplaatsen aan de darmwand, en de productie van antimicrobiële componenten zoals melkzuur en bepaalde eiwitten (bacteriocines genoemd), maken ze het indringers moeilijk om zich te handhaven. Ten slotte spelen de darmbacteriën ook een belangrijke rol bij de ontwikkeling van ons immuunsysteem. De gastheer moet in staat zijn om een onderscheid te maken tussen pathogene bacteriën en de aanwezige commensale microbiota in de darm, en moet tegenover elk van hen op een gepaste wijze reageren. De eigen commensale bacteriën worden getolereerd, terwijl het immuunsysteem snel en efficiënt moet worden geactiveerd wanneer pathogene bacteriën worden gedetecteerd. Dit verschil in reactie moet worden aangeleerd door ons immuunsysteem. Bij de geboorte is het immuunsysteem onrijp en geleidelijke blootstelling aan bacteriën blijkt cruciaal voor het sturen en rijpen ervan.
Kiemvrije muizen, die worden gekweekt in zodanige omstandigheden dat de darm steriel blijft, vertonen ook een onderontwikkeld immuunsysteem. Het bestuderen van kiemvrije muizen is een veel gebruikte strategie om de interacties te onderzoeken tussen de gastheer en de microbiota. Uit dergelijke studies is gebleken dat de invloed van de darmmicrobiota ook verder reikt dan de darm. Wanneer kiemvrije muizen en muizen met normale microbiota hetzelfde voedsel krijgen, ontwikkelen de muizen met microbiota beduidend meer lichaamsvet dan de kiemvrije muizen. De aanwezige darmbacteriën zorgen er immers voor dat koolhydraten die anders niet verteerd zouden worden, nu gefermenteerd worden, waarbij de gastheer energie kan recupereren in de vorm van vetzuren. In dit verband suggereren recente studies ook dat de samenstelling van de darmmicrobiota bij personen met overgewicht anders is dan die van slanke personen. Op dit ogenblik is het nog helemaal niet duidelijk of de verschillende samenstelling van de microbiota de oorzaak kan zijn van overgewicht of er eerder het gevolg van is. Er is meer onderzoek nodig om te kunnen beslissen of de darmmicrobiota een aanknopingspunt kunnen vormen voor een therapie tegen obesitas.
Recente studies suggereren dat de samenstelling van de darmmicrobiota bij personen met overgewicht anders is dan die van slanke personen
Recent werden ook meer en meer aanwijzingen bekomen dat de darmbacteriën een invloed uitoefenen op het centrale zenuwstelsel. We weten al langer dat er een communicatiesysteem bestaat tussen de hersenen en de cellen van de darm. Via dit communicatiesysteem regelen de hersenen belangrijke functies zoals eetlust en gewichtscontrole, de transit van voedsel in de darm, de doorlaatbaarheid van de darm, de bloedvoorziening naar de darm en de afscheiding van mucus (slijm) en water door de darmcellen. De communicatie verloopt enerzijds via het autonome zenuwstelsel, het gedeelte van het perifere zenuwstelsel dat functies regelt die onbewust plaatsvinden. Meer in het bijzonder worden via de nervus vagus of de ‘zwervende’ zenuw signalen doorgegeven aan de cellen in de darmwand en is er een directe wisselwerking in beide richtingen. Daarnaast sturen de hersenen ook signalen van hormonale aard die via de bloedbaan de darmcellen bereiken. Uit recente studies blijkt nu dat ook de darmbacteriën zelf betrokken zijn in die wisselwerking. Enerzijds kan de activering van deze communicatiesystemen tussen hersenen en darm een onrechtstreekse invloed hebben op de darmmicrobiota door het destabiliseren van de normale habitat van de bacteriën. Wijzigingen in transit zullen bijvoorbeeld een invloed hebben op het aanbod van substraten aan de bacteriën of op de zuurtegraad in de darmholte. Die factoren bepalen in belangrijke mate de samenstelling van de microbiota. Ook de kwaliteit en de dikte van de mucuslaag, een belangrijk habitat voor de darmbacteriën, wordt beïnvloed door signalen uit het autonome zenuwstelsel.
Daarnaast oefenen de hersenen ook een rechtstreekse invloed uit op de darmbacteriën. Door de cellen van de darmwand worden immers verschillende signaalmoleculen vrijgegeven in de darmholte. Het centrale zenuwstelsel blijkt een belangrijke rol te spelen in het vrijgeven van die componenten. Bepaalde cellen in de darmwand (de ‘Paneth-cellen’) scheiden antimicrobiële peptiden af als verdedigingsmechanisme van de gastheer tegen infecties of ontstekingen. Stress kan de vrijzetting van die peptiden stimuleren en dus rechtstreeks de microbiota beïnvloeden. Norepinephrine is eveneens een molecule dat door de darmcellen wordt vrijgezet in de darmholte, voornamelijk bij stress of wanneer het evenwicht in de darm verstoord wordt zoals tijdens chirurgische ingrepen. Hoewel dit molecule een signaalmolecule is dat instaat voor de communicatie tussen humane cellen, wordt het ook herkend door bepaalde receptoren op het oppervlak van de bacteriën. Bacteriën communiceren ook onderling met elkaar en gebruiken daarvoor een gelijkaardig systeem van signaalmoleculen als dat voor de communicatie tussen humane cellen. De grote overeenkomst tussen het bacteriële systeem en het menselijke systeem maakt dat bacteriën ook bepaalde menselijke signaalmoleculen herkennen.
De grote overeenkomst tussen het bacteriële systeem en het menselijke systeem maakt dat bacteriën ook bepaalde menselijke signaalmoleculen herkennen
Door de interactie van norepinephrine met receptoren van de bacteriën worden bepaalde genen van de bacterie geactiveerd, met name genen die zorgen voor een verhoogde virulentie. Het ziekmakende vermogen van de bacteriën wordt hierdoor dus verhoogd. Tot nu toe werd dergelijke rechtstreekse communicatie tussen gastheercellen en bacteriën alleen in detail bestudeerd voor bepaalde signaalmoleculen (zoals norepinephrine) en in pathogene bacteriën (zoals Enterohemoragische E. Coli). Het is echter waarschijnlijk dat er gelijkaardige systemen bestaan voor andere signaalmoleculen en communicatie met commensale bacteriën.
De wisselwerking tussen het centrale zenuwstelsel, darmcellen en microbiota verloopt bovendien in beide richtingen. Zoals hierboven werd beschreven, wordt de transit in de darm bepaald door signalen uit het autonome zenuwstelsel. De darmbacteriën kunnen echter ook zelf de transit in de darm beïnvloeden. Bepaalde metabolieten die door de bacteriën geproduceerd worden (zoals de korte-ketenvetzuren) stimuleren de zenuwuiteinden in de darmwand en kunnen hierdoor de darmtransit wijzigen. Als de balans tussen de verschillende bacteriële groepen in de darm verstoord wordt, zal dit een impact hebben op het metabolietenpatroon en kan dit bijgevolg leiden tot situaties van constipatie of diarree. Die veranderingen zullen op hun beurt weer een invloed hebben op de balans van darmbacteriën. Bovendien blijkt dat de bacteriën signalen doorgeven aan de hersenen. Inderdaad, signaalmoleculen die de bacteriën gebruiken voor hun eigen, onderlinge communicatie, kunnen ook interageren met receptoren op cellen van het darmslijmvlies. Het bacteriële signaalmolecule autoinducer-3 kan bijvoorbeeld binden aan receptoren op de cellen van het darmslijmvlies en op die manier de afscheiding van water naar de darmholte verminderen. Er zijn aanwijzingen dat sommige pathogene bacteriën dit mechanisme gebruiken om te voorkomen dat de gastheer de bacterie al te gemakkelijk zou kunnen uitdrijven.
Slechts in omstandigheden waarin de doorlaatbaarheid van het darmslijmvlies verhoogd is (bijvoorbeeld in het geval van een ontsteking of bij stress), bestaat de mogelijkheid dat signaalmoleculen die afgescheiden zijn door de bacteriën, rechtstreeks interageren met de zenuwuiteinden in de darmwand. Bij gezonde personen is de doorlaatbaarheid van het darmslijmvlies te laag en is er geen direct contact mogelijk tussen bacteriële moleculen en de zenuwcellen. Signalen kunnen wel worden doorgegeven via gespecialiseerde cellen in het darmslijmvlies, de enterochromafiene cellen. Die cellen geven verschillende signaalmoleculen vrij in de darmwand, waaronder serotonine wanneer ze geactiveerd worden door stimuli vanuit de darmholte. Toxines die geproduceerd zijn door pathogene bacteriën, kunnen zo zorgen voor een verhoogde vrijzetting van serotonine in de darmwand. Binding van deze serotoninemoleculen aan de receptoren op de zenuwuiteinden die zich in de buurt van de enterochromafiene cellen bevinden, resulteert in een neurale reflex waardoor meer water in de darmholte wordt afgescheiden. Door die toename in vochtgehalte versnelt de darmtransit, waardoor de darminhoud, met inbegrip van de pathogene bacteriën, gemakkelijker verwijderd wordt. Sommige componenten afkomstig van bacteriën kunnen dus zorgen voor een verminderde afscheiding van water en hierdoor de transit vertragen (zoals autoinducer-3) terwijl andere factoren net een verhoogde waterafscheiding en bijgevolg een snellere transit veroorzaken door interactie met de enterochromafiene cellen.
Via dit systeem kan vermoedelijk ook de nervus vagus, de zenuw die de verbinding vormt tussen de darm en het centrale zenuwstelsel, worden gestimuleerd. Er zijn aanwijzingen dat het stimuleren van deze zenuw door mediatoren van het immuunsysteem een invloed heeft op de emoties. Of stimulering van de nervus vagus via afscheiding van signaalmoleculen door de enterochromafiene cellen vergelijkbare effecten heeft op de hersenen, werd echter nog maar weinig bestudeerd. Het is met andere woorden nog niet duidelijk of en in welke mate onze darmmicrobiota een invloed uitoefenen op onze gemoedstoestand. Onze kennis over de wisselwerking tussen darmbacteriën en het zenuwstelsel is voornamelijk afkomstig van studies met pathogene organismen. De mogelijkheid dat een dergelijke communicatie ook bestaat met de commensale, niet-pathogene microbiota kan implicaties hebben voor aandoeningen zoals het prikkelbaredarmsyndroom. Bij deze aandoening zijn de darmtransit en de darmafscheidingen verstoord, waardoor symptomen optreden als krampen, verhoogde gasproductie, een opgeblazen gevoel, diarree of constipatie. Er is nog veel onduidelijkheid over de oorzaak van deze aandoening. Het is mogelijk dat een verstoring van de normale darmmicrobiota mee aan de basis kan liggen. In een beperkt aantal klinische studies werd immers een verbetering van bepaalde symptomen vastgesteld na toediening van probiotica. Probiotica zijn zogenaamde ‘goede bacteriën’ die het evenwicht van de normale microbiota moeten herstellen en op die manier bijdragen tot een betere gezondheid. De meest gebruikte probiotica zijn bacteriële stammen uit de genera Bifidobacterium en Lactobacillus.
Er is echter nog veel meer onderzoek nodig om deze gunstige effecten op symptomen te verklaren en om na te gaan of de communicatie tussen darmbacteriën en het centrale zenuwstelsel of een verstoring ervan (bijvoorbeeld door chronische psychologische stress) aan de basis ligt van aandoeningen als het prikkelbaredarmsyndroom.
S.H. Rhee et al, ‘Principles and clinical implications of the brain-gut-enteric microbiota axis’, in: Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology, 2009, 6, 306-314.
Kristin Verbeke is als apotheker verbonden aan de KU Leuven.
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivs 3.0 Unported License