in 1960 verscheen de anticonceptieve pil voor het eerst op de markt, na een lange ‘zwangerschap’. ook toen was de weg die een geneesmiddel aflegt tussen chemische synthese en commercialisering lang en bochtig. de pil maakt intussen deel uit van ons biomedische en maatschappelijke patrimonium. haar geschiedenis is gedeeltelijk opgetekend, maar het definitieve allesomvattende verhaal moet nog worden geschreven.
De pil is vijftig
Na de Tweede Wereldoorlog was er zowel individueel als maatschappelijk behoefte aan anticonceptie. In de westerse wereld verbeterde de levensstandaard snel, en dus ook de hygiëne en de voedingskwaliteit. Hierdoor, en ook door de verspreiding van antibiotica en vaccins, werd de pre- en postnatale kindersterfte sterk teruggedrongen en ontstond de zogenaamde baby boom. Artsen werden geconfronteerd met de vraag van koppels naar veilige anticonceptie. Tegelijk waren families en werkgevers vragende partij voor de deelname van vrouwen aan de arbeidsmarkt, wat kleinere gezinnen noodzakelijk maakte. Vanaf de late jaren 1940 investeerde de farmaceutische industrie fors in de ontwikkeling van anticonceptieve middelen. Ze gebruikte hiervoor een hormonale logica, namelijk interferentie met de menstruele cyclus door exogeen toegediende hormonen. Die focus bleek een geschenk voor vele vrouwen én een ‘goudmijn’ voor de industrie. Maar het is ook een euvel dat de anticonceptie tot op vandaag parten speelt.
Het anticonceptieve mechanisme van de pil is het gevolg van de onderdrukking van de natuurlijke cyclus door negatieve feedback naar de hypofyse
Met dit vernuftige cyclische mechanisme kan men interfereren door hormonale producten toe te dienen. Verhoogde spiegels van die hormonen in de circulatie signaleren immers aan de hypofyse dat er een staat van verzadiging is. De productie van FSH en LH wordt hierdoor onderdrukt of zelfs stilgelegd: men spreekt van een negatieve feedback. De graad van negatieve feedback is evenredig met de bereikte hormoonspiegels in de circulatie. In de jaren 1950 wist men nog niet zoveel van de complexe biologie van de menstruele cyclus, maar het bestaan van de negatieve feedback was gekend. Onderzoeksgroepen probeerden verschillende combinaties van hormonen uit. Uiteindelijk werd wijselijk geopteerd voor een combinatie van een oestrogeen en een afgeleide van progesteron, een zogenoemd progestogeen (of progestageen). Later zou duidelijk worden waarom zo’n combinatie het meest effectief is: oestrogenen en progestogenen werken additief in de negatieve feedback. Het oestrogeen onderdrukt vooral de FSH-secretie en het progestogeen de LH-secretie. Oestrogenen en progesteron bevorderen de conceptie en implantatie alleen op voorwaarde dat ze volgens het hoger beschreven cyclische stramien worden vrijgezet. In de pil zit echter een vaste hoeveelheid oestrogenen én progestogenen. Door deze steady state ontbreekt de preovulatoire productie van helder en rekbaar mucus in de baarmoederhals. Tijdens de hele cyclus zal een viskeuze prop het opstijgen van zaadcellen tegengaan. Bovendien kan in de eerste helft van de cyclus het endometrium niet voldoende opgroeien om dienst te doen als implantatiebed voor een bevruchte eicel. Het anticonceptieve mechanisme van de pil is dus het gevolg van de onderdrukking van de natuurlijke cyclus door de negatieve feedback naar de hypofyse, en van de creatie van een baarmoedermilieu dat vijandig is voor de passage van zaadcellen en de implantatie van een bevruchte eicel.
Naast de keuze voor een combinatie van oestrogenen en progestogenen was het een pienter idee om de pil aan te bieden in een uniek discontinu (start-stop) gebruikspatroon. Tot op vandaag gebruiken de meeste pilmerken strips met 21 tabletten, waarna een pilvrije periode van zeven dagen volgt. Het starten van een strip om de 28 dagen zorgt voor een dervings- of onttrekkingsbloeding (dus een menstruatie) om de 28 dagen. Die bloeding begint bij vele vrouwen dag- en soms zelfs uurstipt. Voor vele vrouwen is de bloeding een welkom teken dat er geen zwangerschap is. Het betreft echter een puur kunstmatige bloeding die alleen het gevolg is van het stoppen van de hormoontoediening: het endometrium schilfert af als gevolg hiervan. Er is geen enkel verband tussen de anticonceptieve werking van de pil en het optreden van een bloeding.
Intussen heeft de pil een hele evolutie doorgemaakt. De nu beschikbare pillen zijn niet meer te vergelijken met die van de jaren 1960. Gelukkig maar: de eerste pillen veroorzaakten bij de meerderheid van de vrouwen gewichtstoename (onder andere door retentie van water en opbouw van extra vet) en velen hadden last van misselijkheid en braken, hoofdpijn of migraine. De pil veroorzaakte vaak ook een hoge bloeddruk. Sommige vrouwen kregen zelfs verschijnselen die men daarvoor alleen tijdens een zwangerschap zag, zoals een zwangerschapsmasker (bruine pigmentatie van jukbeenderen, wangen of voorhoofd). Men kon soms gewoon ‘zien’ dat een vrouw op de pil was. De belangrijkste verandering is de geleidelijke daling in de dosis van oestrogenen en progestogenen. Die evolutie heeft de nevenwerkingen sterk doen verminderen, maar vereist anderzijds een stipte inname. Hierover later meer. De progestogenen in de pil zijn ook gewijzigd en vertonen, in tegenstelling tot de vroegere versies, nog weinig androgene bijwerkingen, zoals acne of overtollige lichaamsbeharing. Meer zelfs, sommige moderne progestogenen hebben anti-androgene effecten en verbeteren die verschijnselen. Behalve voor anticonceptie worden moderne pillen vaak ook gebruikt door adolescente meisjes met acne.
De vaginale ring of huidpleisters zijn een oplossing voor vrouwen die moeite hebben om de dagelijkse slikroutine te onthouden
Een (r)evolutie van de laatste tien jaar zijn de ontwikkeling van een dunne en plooibare vaginale ring die een pilstrip van drie weken vervangt, en de ontwikkeling van huidpleisters die om de week moeten worden vervangen (drie met één pleistervrije week). Die ‘pillen niet in pilvorm’ kunnen een oplossing zijn voor vrouwen die moeite hebben om de dagelijkse slikroutine te onthouden. Vooral de vaginale ring is een belangrijke innovatie: doordat de ring continu blijft zitten en de vrijgave van hormonen in de circulatie constant is zonder grote dagelijkse schommelingen, kon de dosering van de hormonale componenten verder worden verminderd. De ring vereist een minimum aan manipulatie, te vergelijken met het zetten van een tampon. Ringgebruiksters zijn dan ook vaak tampongebruiksters. Ringgebruik interfereert niet met seksueel contact. Jammer genoeg blijft de minieme vaginale manipulatie een hinderpaal voor vele vrouwen. De uitbreiding naar niet-orale methoden maakt dat nu gewoonlijk gesproken wordt over combinatiemethoden. Doordat sommige combinatiemethoden onder patent staan, zijn er vrij belangrijke prijsverschillen. Een hogere prijs geldt (voorlopig) niet alleen voor ring en pleisters, maar ook voor sommige anti-androgene combinatiemethoden in tabletvorm. Daarom kan men het best rekening houden met de prijs bij het kiezen voor een bepaalde methode. Belangrijk is dat er prima anticonceptieve pillen bestaan in een lage prijsklasse. Kostprijs kan geen excuus zijn voor slordige anticonceptie.
De keerzijde van de dosisverlaging is dat de therapietrouw cruciaal is geworden. Het faalpercentage van moderne pillen blijft zeer goed, maar alleen bij correcte inname. Overal in de westerse wereld ziet men stijgende faalcijfers bij pilgebruiksters. Die negatieve trend moet dringend worden omgebogen. Daarom is het belangrijk de pilinname te koppelen aan een andere dagelijkse activiteit, zoals het tandenpoetsen. Als de pil twaalf uur te laat wordt ingenomen, daalt de anticonceptieve werking. In elke pilbijsluiter staan gedetailleerde richtlijnen over wat de gebruikster moet doen in het geval zij een pil is vergeten. Door de dosisverlaging is gebleken dat een gebruiksvrij interval van zeven dagen de werkzaamheid van de pil kan verminderen, zeker als de volgende pilstrip te laat gestart wordt en er dus een interval is van acht of negen dagen. Tijdens het interval beginnen de ovaria immers weer te werken: een follikel kan groeien, oestrogenen worden geproduceerd en dit kan zelfs uitlopen op een escape eisprong. Vandaar dat pillen die recent gecommercialiseerd werden, een verkort pilvrij interval hebben van twee tot vier dagen. Meestal wordt dit korte interval overbrugd met placebopillen (pillen zonder actieve componenten). De pilstrips volgen elkaar dus op zonder interval. Het gevaar op een escape eisprong is groter bij vrouwen met overgewicht. De pil is immers een ‘confectieproduct’. Bij vrouwen met overgewicht zijn de plasmaconcentraties van de pilcomponenten lager dan bij vrouwen met een normaal gewicht. Dit is niet verwonderlijk, want het distributievolume (volume ingenomen door plasma en extracellulair vocht) van vrouwen met overgewicht is groter. De faalcijfers van de combinatiemethoden lijken dan ook wat hoger te zijn bij vrouwen met overgewicht.
Het traditionele synthetische oestrogeen in combinatiemethoden, ethinyloestradiol, is een krachtig oestrogeen. Dit is prima voor zijn anticonceptieve werking (de negatieve feedback), maar het heeft een aantal nevenverschijnselen, zoals een invloed op een aantal eiwitten, dat in de lever wordt aangemaakt. Hiertoe behoren verschillende eiwitten die de stolling beïnvloeden of de kans op hoge bloeddruk verhogen. Vooral de negatieve invloed op de stolling is goed gedocumenteerd. Gebruik van een combinatiemethode verhoogt onmiskenbaar het risico van trombose, vooral in de dieperliggende aders van de onderste ledematen (diepe veneuze trombose). Dit extra risico is al binnen enkele maanden na het starten aantoonbaar en blijft een risico in de eerste twee jaren van gebruik. Vrouwen die meerdere jaren een combinatiepreparaat innemen zonder problemen moeten dus minder bezorgd zijn voor het tromboserisico, zij zijn de kritieke periode voorbij. Trombose blijft het grootste en misschien enige gezondheidsrisico van de combinatiemethoden, hoewel het risico minder groot is dan tijdens een zwangerschap of kraambed. Gezien de jonge leeftijd van vele gebruiksters ontsluieren combinatiemethoden vaak een onderliggende genetische voorbeschiktheid tot trombose, die anders later aan bod zou komen bij een zwangerschap, een lange vliegtuigreis of langdurige bedrust. Recent zijn de eerste combinatiemethoden gecommercialiseerd die het natuurlijke oestradiol bevatten in plaats van ethinyloestradiol. De hoop bestaat dat er met die preparaten minder beïnvloeding is van de stollingseiwitten en dus van het risico op trombose. Pas over enkele jaren zal blijken of dit echt ook zo is.
Met regelmaat duiken alarmerende berichten op in de media over één of ander aspect van de pil
Met regelmaat duiken alarmerende berichten in de media op over één of ander aspect van de pil. Meestal gaat het over het risico op trombose, waarvan we weten dat het inherent is aan combinatiemethoden. Soms gaat het over borstkanker. Met de huidige stand van onderzoek neemt men meestal aan dat de pil mogelijk en in milde mate het risico van een diagnose van borstkanker verhoogt. Maar sommige onderzoeken betwisten een verhoogd risico met moderne laaggedoseerde pillen. Bovendien is het mogelijk dat pilgebruiksters vaker radiologische onderzoeken krijgen die leiden tot de ontdekking van een klein gezwel. Hoe het ook zij, iedereen is het erover eens dat combinatiemethoden moeten worden afgeraden aan vrouwen die voor borstkanker behandeld werden. Een familielid met borstkanker daarentegen lijkt geen reden te zijn om pilgebruik te ontzeggen, er is geen duidelijk extra risico te onderkennen.
Negatieve mediaberichten over combinatiemethoden zijn zonder meer schadelijk. Onderzoek toont aan dat na elke media-angst het aantal zwangerschapsafbrekingen tijdelijk stijgt, waarschijnlijk omdat een aantal gebruiksters impulsief stopt met hun vertrouwde methode zonder alternatief. Het is voor leken bijzonder moeilijk om een scoop te plaatsen binnen het geheel van de verworven kennis. Maar vanzelfsprekend heeft elke gebruikster recht op belangrijke actuele informatie. Daarom zou het goed zijn mocht elke relevante nieuwe informatie snel worden omgezet in een klare boodschap voor een breed publiek, door een onafhankelijke overheidsinstantie (zoals het federale kenniscentrum volksgezondheid), nadat die het terrein heeft verkend in overleg met de betrokken partijen en zo onafhankelijk mogelijke adviseurs. Zowel mediaredacteuren als ‘experts’ die via de media five minutes of fame beogen, moeten zich bewust zijn van de maatschappelijke en ethische implicaties van negatieve berichtgeving.
De gezondheidsvoordelen van de combinatiemethoden komen natuurlijk zelden aan bod in de media, want goed nieuws verkoopt niet. Men zou al kunnen afleiden uit de levensduur van vrouwen in de laatste halve eeuw, die nog nooit langer was (en nog steeds vier tot vijf jaar langer dan mannen), dat de pil de gezondheid in het algemeen niet schaadt. Om te beginnen is er geen invloed op de totale kankerincidentie of -sterfte. Een recent onderzoek toonde zelfs vijftien procent lagere kankersterfte aan bij vrouwen die ooit de pil innamen. Er is bijvoorbeeld een verlaging van de sterfte door kanker van het endometrium, de ovaria en het colorectum (de dikke darm). Er zijn ook andere gynaecologische voordelen, zoals minder goedaardige gezwellen van de baarmoeder, ovaria en borsten; minder endometriose en minder pelvische infecties. De menstruaties zijn minder overvloedig (met dus minder ijzergebrek) en minder pijnlijk. Die voordelen zijn het gevolg van de stabielere hormoonconcentraties en de ‘rusttoestand’ van baarmoeder en ovaria. Dismenorroe (pijnlijke menstruatie) is naast acne een belangrijke niet-anticonceptieve reden voor gebruik van een combinatiemethode bij jonge vrouwen. Hart- en vaatlijden komen niet vaker voor bij pilgebruiksters, behalve dan trombose. Gebruik van combinatiemethoden heeft geen belangrijke invloed op de bloeddruk, maar is niet de eerste keuze bij vrouwen met fors hoge bloeddruk. Kortom: combinatiemethoden zijn geschikt voor de overgrote meerderheid van jonge vrouwen, maar niet voor vrouwen die voorbeschikt zijn voor trombose of andere risicofactoren hebben. Daarom zijn ze in de meeste landen alleen op medisch voorschrift te verkrijgen. Slechts in een paar landen bestaat een vrije beschikbaarheid in apotheken of wordt die overwogen.
Eerder werd aangegeven dat er geen verband is tussen de anticonceptieve veiligheid van combinatiemethoden en de maandelijkse bloeding. Door hun dempende invloed op de endometriumopgroei ontstaat er ook geen accumulatie van weefsel of bloed in de baarmoederholte die af en toe moet worden ‘gereinigd’, zoals vele gebruiksters onjuist redeneren. Pilmenstruaties zijn echter wisselend in hoeveelheid en maandelijkse bloedingen leiden bij vrouwen met een laag ijzerreserve (bijvoorbeeld bij vegetariërs of na een zwangerschap) gemakkelijk tot bloedarmoede door ijzergebrek. Daarom is er een trend om de maandelijkse bloedingen te elimineren, simpelweg door de periode van inname of applicatie van de hormonaal actieve producten te verlengen. Dit is het best doorgedrongen als methode om een bloeding te vermijden tijdens een zomervakantie of een speciale gebeurtenis. In principe mag dit echter altijd gebeuren. De vrouw gebruikt dan meerdere strips of ringen na elkaar zonder een bloeding af te wachten. Toch is verlengde of continue inname geen goed idee voor iedereen, want het verhoogt de kans op tussenbloedingen. Hoewel die typisch weinig overvloedig zijn (ze worden ‘spotting’ genoemd) vinden de meeste gebruiksters tussenbloedingen hinderlijk. Ze komen het meest voor bij pilstarters, bij rooksters en bij vrouwen die er niet goed in slagen om combinatiemethoden stipt te gebruiken. Het lijkt dan ook voorzichtig om verlengde inname alleen aan te bevelen bij geroutineerde en stipte gebruiksters van combinatiemethoden die niet roken. Bovendien gebeurt dit het best progressief, dus eerst een paar keer proberen met twee strips of ringen na elkaar, dan drie, enzovoort.
Anticonceptie is geen prioriteit meer voor het biomedische onderzoek, meer zelfs, het domein wordt schromelijk verwaarloosd
Anticonceptie is geen prioriteit meer voor het biomedische onderzoek, meer zelfs, het domein wordt schromelijk verwaarloosd. De wereld van 2010 is zeer verschillend van die van 1960: er zijn veel meer ouderen, er is de epidemie van overgewicht en diabetes, er zijn nieuwe globale infecties. Toch hebben vrouwen overal ter wereld tussen de eerste en laatste menstruatie nog altijd behoefte aan anticonceptie als zij seksueel actief zijn en niet zwanger willen worden, en zij moeten de dagelijkse verantwoordelijkheid ervoor dragen. Onderzoek toont aan dat ongeveer de helft van de zwangerschappen wereldwijd ongepland zijn (maar daarom zeker niet ongewenst). Mergers in de farmaceutische industrie maken dat bedrijven met een onderzoekskennis over steroïdmoleculen en hun impact op de menstruele cyclus, veelal opgebouwd over decennia, worden opgenomen in grotere gehelen. Daarbij worden de anticonceptieve pillen in de portefeuille eerder gezien als een bron van cash dan als een post voor het onderzoeksbudget.
Eigenaardig is dat onderzoek naar women’s health ook wordt verwaarloosd door vrouwenorganisaties en het middenveld in het algemeen, ten dele door een terechte zorg voor mogelijke belangenvermenging. Maar een innovatiegerichte focus staat niet gelijk met collusie met de farmaceutische industrie. De grootste uitdaging voor het anticonceptieonderzoek is niet de ontwikkeling van een pil voor de man (al decennia een stagnerend water) maar interferentie in het fertilisatieproces buiten de menstruele cyclus om, weg van de hormonale focus. Pas wanneer hormonale middelen niet aan de orde zijn (bijvoorbeeld bij vrouwen met borstkanker), beseft men hoe weinig anticonceptieve keuzemogelijkheden er zijn. De industrie heeft echter koudwatervrees en die is ten dele terecht. Nieuwe pro life tegen pro choice oorlogen dreigen dit soort molecules vroeg of laat te kelderen. Er is alleszins een zeer negatieve ervaring geweest met mifepristone (RU486), toch één van de meest innovatieve molecules in de reproductieve endocrinologie van de laatste decennia, en met veel meer therapeutisch potentieel dan alleen als ‘abortuspil’. Onze gepolariseerde maatschappij zelf lijkt dus het anticonceptieonderzoek te hinderen. Toch besluit ik met een oproep aan onderzoeksinstellingen, de giganten van de farmaceutische industrie, het middenveld en de filantropen van vandaag en morgen om de anticonceptie en de reproductieve gezondheid van vrouwen niet te verwaarlozen. We hebben nood aan een nieuwe Margaret Saenger, de rijke Amerikaanse feministe die – hoewel niet vrij van controverse – het pioniersonderzoek naar de anticonceptieve pil sterk gesteund heeft. We hebben ook nood aan tolerantie bij alle maatschappelijke groepen en gezindten.
A.B. Edelman, N.E. Carlson, G. Cherala, M.Y. Munar, R.L. Stouffer, J.L. Cameron, F.Z. Stanczyk, J.T. Jensen, ‘Impact of obesity on oral contraceptive pharmacokinetics and hypothalamic-pituitary-ovarian activity’, in: Contraception, 2009, 80, 119-27.
P.C. Hannaford, L. Iversen, T.V. Macfarlane, A.M. Elliott, V. Angus, A.J. Lee, ‘Mortality among contraceptive pill users: cohort evidence from Royal College of General Practitioners’, in: Oral Contraception Study. BMJ, 2010, 340, c927.1-9.
Johan Verhaeghe is als gynaecoloog verbonden aan de KU Leuven.
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivs 3.0 Unported License