radio-isotopen worden vaak geassocieerd met risico’s voor het milieu en de gezondheid. toch zijn ze in de geneeskunde van groot belang voor de behandeling van verschillende types kanker en voor medische diagnostiek. sinds enkele jaren zijn er regelmatig moeilijkheden met de beschikbaarheid van medische radio-isotopen die aangemaakt worden in een kernreactor. dit heeft te maken met het feit dat er wereldwijd slechts zes reactoren zijn die geschikt zijn voor de productie ervan.
Een tekort aan medische radio-isotopen
Radio-isotopen zijn atomen waarvan de kern niet stabiel is, en die door radioactief verval worden omgezet naar een meer stabiele atoomkern. Hierbij zenden ze radioactieve straling uit. Dit kan alfastraling zijn (een deeltje bestaande uit twee protonen en twee neutronen), bèta-minstraling (elektronen), bèta-plusstraling (positronen, positief geladen deeltjes die nagenoeg onmiddellijk omgezet worden naar twee gammastralen) of gammastraling (elektromagnetische golven zoals licht, maar met een hogere energie). Bij elke radio-isotoop gebeurt het radioactieve verval met een verschillende snelheid, afhankelijk van de halveringstijd van de radio-isotoop. Dit is de tijd waarna de radioactiviteit van een product tot de helft is verminderd. Vaak worden radioactiviteit en radio-isotopen geassocieerd met risico’s, besmettingen en gevaren voor het milieu en de gezondheid. Dit heeft ongetwijfeld te maken met de gekende gevolgen van atoombommen en incidenten in kernreactoren, en met de problematiek van verwerking, transport en opslag van radioactief afval. Het is wellicht onvoldoende geweten dat radio-isotopen ook bijzonder nuttig en belangrijk zijn, onder meer voor wetenschappelijk onderzoek, en vooral voor de geneeskunde.
Voor diagnose met beeldvorming in de nucleaire geneeskunde gebruikt men twee soorten radio-isotopen die aan de patiënt worden toegediend. Aan de ene kant zijn er radio-isotopen die bij verval gammastralen uitzenden, vooral technetium-99m, in mindere mate jood-123 en indium-111. In dit geval gebeurt de beeldvorming met een SPECT-camera (SPECT betekent ‘single photon emission computerized tomography’). Aan de andere kant zijn er ook radio-isotopen die bij verval positronen uitzenden, voornamelijk fluor-18. Na uitzending uit de radioactieve kern worden de positronen nagenoeg onmiddellijk omgezet naar twee gammastralen die buiten het lichaam kunnen worden gedetecteerd met een PET-camera. Het bijzondere aan gammastralen is dat ze een hoog doordringend vermogen hebben en dus weinig worden tegengehouden door het weefsel. Dit betekent dat het mogelijk is om ze van buiten het lichaam te detecteren en zo het radioactieve product te volgen op zijn weg doorheen het lichaam. Dit levert informatie op over het functioneren van organen en het metabolisme dat er plaatsgrijpt. De hierbij gebruikte radio-isotopen hebben een korte halveringstijd (minuten tot enkele uren), zodat de patiënt gedurende een slechts korte tijd een radioactieve stof in zijn lichaam heeft.
Radio-isotopen voor gebruik in de geneeskunde worden op verschillende manieren geproduceerd. Isotopen die positronen uitzenden bij verval (zoals fluor-18) en sommige andere radio-isotopen (zoals jood-123 en indium-111) worden geproduceerd met behulp van een deeltjesversneller (cyclotron). Hierin worden protonen versneld tot een hoge energie, zodat ze kunnen binnendringen in een kern van een stabiel atoom. Hierbij krijgt dit atoom een overschot aan protonen en wordt het zo een radioactief atoom. Die productie kan op vele plaatsen in de wereld gebeuren omdat er vele deeltjesversnellers zijn. Er is tijdens de voorbije jaren dan ook op geen enkel ogenblik een tekort geweest aan deze radio-isotopen. Ook in de toekomst worden geen problemen verwacht op dit gebied. Dit is echter niet het geval voor radio-isotopen die bèta-minstraling uitzenden. Zij hebben te veel neutronen in hun kern en kunnen meestal alleen worden aangemaakt met behulp van een kernreactor. In een kernreactor worden vele neutronen gevormd die kunnen binnendringen in een kern van een stabiel atoom. Voor de productie van medische radio-isotopen wordt in de meeste gevallen een houder met uranium-235 blootgesteld aan de neutronen. Door opname van een neutron wordt uranium-235 omgezet tot het zeer onstabiele uranium-236, dat onmiddellijk door kernsplijting uiteenvalt in twee radioactieve splijtproducten. Omdat die splijting van uranium-236-kernen op willekeurige wijze kan gebeuren, ontstaat een mengsel van meer dan tweehonderd verschillende radio-isotopen. Daarvan zijn er slechts een drietal medisch belangrijk, namelijk jood-131, xenon-133 (dat nog weinig gebruikt wordt) en vooral molybdeen-99, het moederproduct van het medisch zeer belangrijke technetium-99m.
De kernreactoren zijn allemaal ouder dan veertig jaar en vereisen regelmatig onderhoud en reparatie
Wereldwijd zijn slechts een zestal kernreactoren geschikt voor de productie van medisch belangrijke radio-isotopen: de BR2-reactor in Mol, België (in gebruik sinds 1963), de HFR-reactor in Petten, Nederland (in gebruik sinds 1961), de OSIRIS-reactor in Saclay, Frankrijk (in gebruik sinds 1966), de NRU-reactor in Chalk River, Canada (in gebruik sinds 1957, momenteel buiten werking), de SAFARI-reactor in Pelindaba, Zuid-Afrika (in gebruik sinds 1965), en de OPAL-reactor in Lucas Heights, Australië (in gebruik sinds 2009, van geen nut voor bevoorrading van Europa). Voornamelijk de reactoren van Mol, Petten en Saclay zorgen voor de bevoorrading van de ziekenhuizen in Europa. Die kernreactoren zijn allemaal ouder dan veertig jaar en vereisen regelmatig onderhoud en reparatie, naast de nodige tijd voor het herbeladen van de reactor met brandstof. Daarom is er een beurtregeling tussen de verschillende kernreactoren, om een continue bevoorrading van de ziekenhuizen met medische radio-isotopen te kunnen garanderen. Onverwachte technische problemen aan één van die reactoren leiden onvermijdelijk tot problemen met de bevoorrading van de ziekenhuizen met bepaalde medische radio-isotopen.
De medisch belangrijke radio-isotopen (vooral molybdeen-99, op beperktere schaal jood-131 en xenon-133) moeten worden afgezonderd uit de meer dan tweehonderd fissieproducten van uranium. Ze worden uit het hoogradioactieve mengsel na bestraling van uranium-235 afgezonderd via een combinatie van zuiveringstechnieken in speciale en veilige opwerkingsinstallaties. In Europa kan die opwerking worden uitgevoerd bij het IRE (Instituut voor radio-elementen) in Fleurus (België) en bij Mallinckrodt-Covidien in Petten (Nederland). De in Fleurus of Petten opgezuiverde medische radio-isotopen worden dan geleverd aan radiofarmaceutische firma’s die de radio-isotopen verwerken tot radiofarmaca. Wegens de korte halveringstijd en dus korte bruikbaarheid worden die meestal nog op de dag van de bereiding aan de ziekenhuizen geleverd. Ook bij problemen in één van de twee Europese opwerkingscentra komt de bevoorrading van de ziekenhuizen met sommige medische radio-isotopen in het gedrang. Dit gebeurde bijvoorbeeld toen vanaf eind augustus 2008 het IRE in Fleurus zijn activiteiten voor bijna drie maanden moest onderbreken wegens een probleem van lozing van jood-131 in de atmosfeer.
Technetium-99m is de optimale en meest gebruikte radio-isotoop in de nucleaire geneeskunde. In de meeste Belgische (perifere) ziekenhuizen gebeurt nagenoeg 85 tot 90 procent van de onderzoeken in de nucleaire geneeskunde met een radiofarmacon gemerkt met technetium-99m. In de dertien ziekenhuizen die ook een PET-camera hebben (onder meer alle universitaire ziekenhuizen) is dat 65 tot 75 procent. In West-Europa gebeuren per jaar ongeveer zeven miljoen diagnostische onderzoeken met een technetium-99m-radiofarmacon. Die voorkeur voor het gebruik van technetium-99m heeft te maken met een aantal factoren. Ten eerste is er de continue beschikbaarheid van het radio-isotoop in de ziekenhuizen (ondanks de halveringstijd van slechts zes uur) door gebruik van technetium-99m-generatoren. Die toestellen zijn beladen met molybdeen-99, een langer levend radio-isotoop (halveringstijd = 66 u.) dat door radioactief verval omgezet wordt naar technetium-99m, dat op zijn beurt efficiënt en vrij eenvoudig kan worden afgezonderd. Ten tweede zijn de stralingseigenschappen van technetium-99m optimaal voor beeldvorming en nagenoeg onschadelijk voor de patiënt. Ten slotte kan technetium-99m ook chemisch efficiënt en snel worden ingebouwd in vele moleculen met verschillend biologisch gedrag, zodat technetium-99m-radiofarmaca beschikbaar zijn voor onderzoek van vele ziektetoestanden.
Sinds enkele jaren zijn er regelmatig moeilijkheden met de beschikbaarheid van medische radio-isotopen die aangemaakt worden in een kernreactor. Het probleem is het grootst voor technetium-99m. Het wordt zelf wel niet gemaakt in een kernreactor, maar ontstaat uit molybdeen-99, dat gevormd wordt bij splijting van uranium in een kernreactor. Er zijn een aantal redenen voor die problemen. Ten eerste is er het beperkt aantal reactoren dat geschikt is voor de productie van medische radio-isotopen. Die reactoren zijn bovendien ook nog eens nodig voor andere doeleinden (vooral voor industrieel onderzoek) die vaak meer kosteneffectief zijn. Dit betekent dat de reactoren maar een beperkt gedeelte van hun tijd worden gebruikt voor de productie van medische radio-isotopen. Daarnaast laat het strikt vastgelegde bestralingsschema niet toe dat bij technische moeilijkheden in één van deze reactoren een andere reactor de productie op korte termijn overneemt. Ten slotte is het ook zo dat de kernreactoren die radio-isotopen produceren door hun hoge ouderdom steeds vaker om technisch onderhoud en reparaties vragen.
De NRU-reactor in Chalk River, Canada, is al sinds 15 mei 2009 stilgelegd voor herstel en het is onduidelijk of en wanneer die reactor opnieuw zal kunnen worden opgestart. Deze reactor had de grootste productiecapaciteit voor molybdeen-99 (40 procent van de wereldproductie; ter vergelijking: de drie Europese reactoren produceren samen ongeveer 43 procent). De HFR-reactor in Petten, Nederland, kon eind augustus 2008 niet worden heropgestart wegens een scheurtje in een koelleiding. Dit leidde tot een ernstig tekort aan technetium-99m gedurende twee maanden omdat in die periode de meeste andere reactoren in technisch onderhoud waren en tegelijkertijd het opwerkingscentrum in Fleurus twee maanden buiten werking was wegens het incident met lozing van jood-131. De reactor in Petten is sinds eind februari 2010 weer voor meerdere maanden (minstens zes) stilgelegd voor grondige herstelling, zodat er tussen maart en september 2010 periodes van ernstige tekorten aan technetium-99m zullen zijn.
Er is een reële nood aan nieuwe kernreactoren voor radio-isotopenproductie, maar dit vraagt hoge investeringen en moeilijke politieke beslissingen
Wat zijn dan de vooruitzichten en mogelijke oplossingen? In feite is er wereldwijd maar net voldoende capaciteit voor de productie van de gewenste medische radio-isotopen in kernreactoren, vooral molybdeen-99, en dit uitsluitend op voorwaarde dat alle geplande bestralingscycli kunnen worden uitgevoerd. De hoge ouderdom van de bestaande kernreactoren en de daaruitvolgende nood aan frequenter onderhoud en onvoorziene maar noodzakelijke reparaties zorgen voor een continue dreiging dat het scenario van isotopentekort van de tweede helft van 2008 zich nog zal herhalen. Er is een reële nood aan nieuwe kernreactoren voor radio-isotopenproductie, maar dit vraagt hoge investeringen en moeilijke politieke beslissingen op een moment waarop het gebruik van kernreactoren in vraag wordt gesteld. Daarnaast is de bouw van een nieuwe kernreactor in elk geval een langdurig en zeer duur proces, dat zeven tot tien jaar in beslag kan nemen.
Er bestaan plannen of desiderata voor de bouw van nieuwe kernreactoren voor radio-isotopenproductie in Europa. De Jules Horowitz-reactor in Cadarache, Zuid-Frankrijk wordt momenteel gebouwd, maar zal ten vroegste klaar zijn in 2015. Hij zal voornamelijk worden gebruikt voor het testen van materialen maar gedeeltelijk ook voor radio-isotopenproductie (5 procent van de wereldproductie van molybdeen-99). De Pallas-reactor in Nederland (in Petten of in Borssele in Zeeland) zal ten vroegste klaar zijn in 2016, met een investering die oorspronkelijk geraamd werd op 250 miljoen euro, maar die wellicht gevoelig zal oplopen. De Belgische regering zette onlangs het licht op groen om verdere plannen uit te werken voor een nieuwe Myrrha-reactor in Mol, die, als alles goed verloopt, kan worden gebouwd tussen 2020 en 2026. De reactor is bestemd voor wetenschappelijk en industrieel onderzoek, en daarnaast ook voor productie van medische radio-isotopen. In Canada werd het Maple-project, waarbij twee reactoren voor radio-isotopenproductie zouden worden gebouwd ter vervanging van de verouderde NRU-reactor, in 2009 stilgelegd. Dit gebeurde vijftien jaar na de start van het project en ondanks een investering van 300 miljoen dollar, voornamelijk omwille van technische moeilijkheden, tekorten in het management en het ondertussen verouderde concept.
Er zijn nog een aantal andere uitwegen voor deze problemen mogelijk. De wetenschappelijke literatuur vermeldt voorstellen voor de productie van molybdeen-99 met deeltjesversnellers (lineaire versnellers van elektronen of cyclotrons voor versnelling van protonen). Bij die benaderingen is de beperkte productiecapaciteit per toestel echter een belangrijk nadeel, zodat ter vervanging van één kernreactor 25 tot 100 hoogenergetische cyclotrons of minstens 25 hoogenergetische lineaire versnellers zouden nodig zijn om in de wereldbehoefte aan molybdeen-99 te kunnen voorzien. Een rechtstreekse productie van technetium-99m met behulp van een cyclotron is eveneens mogelijk, maar heeft als belangrijke nadelen de noodzaak voor veel meer cyclotrons, de technische complexiteit van het productieproces en vooral de logistieke problemen met het noodzakelijke dagelijkse vervoer van het kortlevende technetium-99m naar elke dienst Nucleaire Geneeskunde. Bovendien zijn dit voorlopig vooral theoretische berekeningen, en biedt het alleszins geen oplossing in het eerstvolgende decennium voor de bevoorrading met een voldoende hoeveelheid aan molybdeen-99 of technetium-99m.
Voor sommige medische onderzoeken kan een technetium-99m-radiofarmacon vervangen worden door een tracerproduct gemerkt met een ander radio-isotoop, dat geproduceerd wordt met een cyclotron. Dit houdt echter telkens ook één of meer belangrijke nadelen in: een opvallend hogere kostprijs, geen continue beschikbaarheid, beelden van lagere kwaliteit en beperkte diagnostische waarde, en een hogere stralingsdosis voor de patiënt. Bovendien is voor een aantal van deze alternatieve radiofarmaca het gebruik van een zeer dure PET-camera nodig, waarvan er momenteel in België slechts een twintigtal beschikbaar zijn, in vergelijking met de meer dan 300 SPECT-camera’s die gebruikt worden voor onderzoeken met technetium-99m producten. Ten slotte zijn er ook verschillende technetium-99m radiofarmaca waarvoor geen alternatief tracerproduct bestaat. De meeste onderzoeken met radioactieve tracerproducten in nucleaire geneeskunde meten het functioneren van een orgaan of weefsel of het metabolisme dat daar plaatsgrijpt, terwijl onderzoeken met röntgenstralen (zoals een CT-scan), kernspintomografie en echografie voornamelijk afwijkingen in de anatomie en structuur van organen meten. Er zijn slechts een beperkt aantal onderzoeken van nucleaire geneeskunde die kunnen worden vervangen door één van dergelijke technieken waarbij geen radio-isotopen gebruikt worden.
Ondanks het toenemende aantal problemen, vooral met molybdeen-99 waaruit technetium-99m gevormd wordt, doen radiofarmaceutische firma’s hun uiterste best om de ziekenhuizen wekelijks te bevoorraden met technetium-99m-generatoren. Covidien, één van deze radiofarmaceutische firma’s, is er onlangs in geslaagd een samenwerkingsovereenkomst af te sluiten met de uitbaters van de relatief kleine Maria-kernreactor in Polen, zodat nu ook een beperkte maar significante aanmaak van molybdeen-99 kan gebeuren op die plaats. Zeker in periodes waarin andere reactoren in reparatie of onderhoud zijn, betekent dit een wezenlijke bijdrage tot een beperking van de tekorten. Ook in andere centra met een kleine kernreactor wordt onderzocht of er toch bruikbare hoeveelheden molybdeen-99 voor medische doeleinden kunnen worden aangemaakt. Dit belet niet dat in het volgende decennium nog verschillende periodes van schaarste aan technetium-99m te verwachten zijn.
In het volgende decennium zijn nog verschillende periodes van schaarste aan technetium-99m te verwachten
Indien de plannen voor de bouw van drie nieuwe kernreactoren in Europa (in België, Nederland en Frankrijk) kunnen worden verwezenlijkt, mag men hopen dat binnen een tiental jaren de productie van medische radio-isotopen in Europa weer zonder problemen en onderbrekingen kan verlopen. De situatie is minder rooskleurig voor andere delen van de wereld, vooral voor de Verenigde Staten. Hun bevoorrading met molybdeen-99 gebeurt normaal voornamelijk vanuit de NRU-reactor in Canada die ondertussen al meer dan een jaar stilligt voor reparatie van lekken. De reparatiewerkzaamheden vorderen bijzonder traag, en telkens opnieuw wordt de datum van heropstart uitgesteld. Men vreest dat deze zeer oude reactor geen betrouwbare bron voor het belangrijke molybdeen-99 meer zal zijn. Daarom wordt ook in de Verenigde Staten intensief onderzocht of bestaande kleine reactoren kunnen worden aangepast voor de productie van bruikbare hoeveelheden van dit medisch zeer belangrijke radio-isotoop. De praktische verwezenlijking van die plannen zal echter minstens een paar jaar in beslag nemen.
T. Ruth, ‘Accelerating production of medical isotopes’ in: Nature, 2009, 457, 536-537.
Medical isotope production without highly enriched uranium. (Washington, DC: National Academies Press, 2009).
Alfons Verbruggen is als radio-farmaceut verbonden aan de KU Leuven.
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivs 3.0 Unported License