zes op honderd volwassenen lijden aan een vorm van diabetes. naast intensieve insulinetherapie worden nieuwe en experimentele therapieën ontwikkeld, zoals de transplantatie van pancreasweefsel of cellen – de eilandjes van langerhans – waardoor het lichaam zelf opnieuw in staat zou zijn om insuline aan te maken en de bloedglucose onder controle te houden. momenteel echter zijn aan dergelijke transplantaties nog heel wat risico’s verbonden.
Eilandjestransplantatie: een hoopgevende behandeling voor diabetespatiënten
Wereldwijd zijn onderzoekers hard op zoek naar oplossingen voor suikerziekte. Suikerziekte of diabetes is een chronische stofwisselingsziekte waarbij de β-cellen ingebed in de eilandjes van Langerhans in de alvleesklier (of pancreas) geen of onvoldoende insuline aanmaken (type 1-diabetes) en/of waarbij het lichaam minder gevoelig wordt voor insuline (type 2-diabetes). Insuline bevordert de opname van suiker (glucose) in verscheidene weefsels en zorgt voor de verdere verwerking hiervan. Suiker is namelijk een belangrijke vorm van energie voor het celmetabolisme. Een tekort aan of weerstandigheid tegen insuline leidt tot een verhoging van het suiker- of glucosegehalte in het bloed (hyperglycemie). De meest acute verwikkeling van die aandoening is een verzuring in alle weefsels en organen (vooral bij type 1) of een uitgesproken hyperglycemie (vooral bij type 2). In beide gevallen kan dit leiden tot een bewustzijnsdaling en zelfs een coma. Daarnaast kunnen op lange termijn zeer ernstige verwikkelingen optreden ter hoogte van het hart en de bloedvaten, de nieren, de ogen en de gevoelszenuwen. Hierdoor nemen de levensverwachting en de levenskwaliteit duidelijk af.
Bij type 1-diabetespatiënten heeft het immuunsysteem de β-cellen op het ogenblik van de diagnose al grotendeels vernietigd, waardoor er een absoluut tekort aan insuline ontstaat. Vandaar dat type 1-diabetespatiënten zonder insulinebehandeling aan hun ziekte overlijden. Nochtans zijn voor de meerderheid van die patiënten de moderne behandelingsregimes met toediening van insuline (voor het normaliseren van de bloedsuikerwaarden) afdoende en succesvol, als ze ook worden gecombineerd met een juiste voeding. Patiënten kunnen voor hun behandeling gebruikmaken van een grote diversiteit aan insulinepreparaten (humaan insuline, insuline-analogen) die ingedeeld worden volgens hun werkingsduur. De opname en werkingsduur van insuline variëren wel van persoon tot persoon en kunnen zelfs bij één individu verschillen naargelang van de omstandigheden. Daarom is het belangrijk dat type 1-diabetespatiënten hun bloedsuikerwaarden verschillende keren per dag meten en in functie daarvan een aangepaste hoeveelheid insuline toedienen via inspuitingen of een onderhuidse pomp. Er zijn ook diverse mengsels van kort- en langwerkende insulinesoorten die het werkingsprofiel van de natuurlijke, door de mens zelf gemaakte insuline, proberen te evenaren.
Zelfs met een intensieve insulinetherapie zijn sterk schommelende bloedsuikerwaarden onvermijdelijk bij een grote groep van type 1-diabetespatiënten
Zelfs met een intensieve insulinetherapie zijn sterk schommelende bloedsuikerwaarden onvermijdelijk bij een grote groep van type 1-diabetespatiënten. Die schommelingen vormen een risico op het ontwikkelen van zowel de acute complicaties van diabetes (hyper- en hypoglycemie) als de chronische complicaties (zoals blindheid, nierfalen, diabetesvoet en amputaties, beroerte en hartaanval). Nieuwe en experimentele therapieën hebben als doel die verwoestende complicaties te voorkomen of te vertragen. De grote droom van alle type1-diabetespatiënten is natuurlijk dat het lichaam zelf weer insuline maakt. Eén van de beoogde manieren om dit ideaal te bereiken is een transplantatie van het orgaan (de pancreas) of de cellen (de eilandjes van Langerhans of β-cellen) die insuline maken. Die techniek (voornamelijk eilandjestransplantatie) bevindt zich nog in de onderzoeksfase, maar er is wel al heel wat voortgang in geboekt. Momenteel zijn aan die transplantaties nog potentiële risico’s verbonden en komen voornamelijk patiënten met ernstige acute en chronische complicaties in aanmerking. Daarnaast beperkt het tekort aan organen ook de toegankelijkheid van deze techniek voor alle diabetespatiënten.
De eerste pancreastransplantatie werd in 1966 uitgevoerd in Minnesota door Dr. Kelly, Dr. Lillehei, Dr. Merkel, Dr. Idezuki Y en Dr. Goetz. In een jonge vrouw met type 1-diabetes werd een pancreas samen met een nier getransplanteerd, met een daling van haar bloedsuikerwaarden als resultaat. Sindsdien zijn er wereldwijd bijna twintigduizend pancreassen van hersendode donoren getransplanteerd, waarvan in België jaarlijks een twintig tot veertig gevallen. Er zijn verschillende typen van pancreastransplantatie: in 88 procent van de gevallen gaat het om een pancreastransplantatie tegelijk met een niertransplantatie (SPK), tien procent van de gevallen betreft een pancreastransplantatie na een niertransplantatie (PAK), en in twee procent van de gevallen gaat het om een pancreastransplantatie alleen (PTA). Hoewel het hier gaat om zeer ingrijpende operaties, zijn tien jaar na de transplantaties tachtig procent van alle pancreassen nog functioneel. Slechts bij een klein percentage van patiënten die een pancreas-niertransplantatie heeft ondergaan, mislukt de pancreastransplantatie door chirurgische verwikkelingen of afstoting, en moet de patiënt terug naar insulinetoedieningen.
SPK- en PAK-transplantaties zijn aangewezen bij alle type 1-diabetespatiënten bij wie de nierfunctie zo goed als volledig is verdwenen (het eindstadium van nierfalen). Die patiënten moeten immers toch afweeronderdrukkende medicatie innemen om afstoting van de nier te voorkomen. Daarnaast lijkt het normaliseren van de bloedsuikerwaarde na pancreastransplantatie ook voordelige effecten te hebben voor de nier en de patiënt. Een voorwaarde is wel dat de patiënten medisch in staat zijn om een dergelijk zware ingreep te ondergaan. De voordelen van PTA zijn veel minder duidelijk, zodat alleen een zeer geselecteerde groep van patiënten met ernstige levensbedreigende hypoglycemie of een falende onderhuidse toediening van insuline (door allergie, onderhuidse resistentie, …) hiervoor in aanmerking komt. Ondanks de belangrijke verbetering van de chirurgische techniek, betere immuunonderdrukkende medicijnen en goede infectiepreventie blijft pancreastransplantatie een zware ingreep met geassocieerde problemen en zelfs sterfte (vooral door beroertes en infecties). Om die reden is de ontwikkeling van een alternatieve therapie zoals eilandjestransplantatie belangrijk, met minder problemen en sterfte, en met een reeks andere potentiële voordelen (immuuntolerantie, massaproductie).
Eilandjestransplantatie wordt al lang voorgesteld als alternatief voor volledige pancreastransplantatie
Eilandjestransplantatie wordt al lang voorgesteld als alternatief voor volledige pancreastransplantatie. Preklinische studies in knaagdieren en niet-menselijke primaten toonden in de jaren 1970 en 1980 al aan dat eilandjes van Langerhans getransplanteerd konden worden door middel van een eenvoudige techniek, met als resultaat een langdurig herstel van de bloedsuikerwaarden. In type 1-diabetespatiënten bleven de resultaten uit tot in de jaren 1990. Toen toonde het transplantatieteam onder leiding van Dr. Starzl aan de Universiteit van Pittsburg aan dat menselijke eilandjes geïmplanteerd in patiënten die tevens een niertransplantatie ondergingen, in staat waren om diabetes te corrigeren. Ondanks de toename van orgaan- en weefselschenkingen bleven de grote successen echter uit en bereikte slechts tien procent van de transplantatiepatiënten normale bloedsuikerwaarden. In 2000 kwam de grote doorbraak wel. Dr. Shapiro en zijn team in Edmonton toonden aan dat alle diabetespatiënten die getransplanteerd werden met een grote hoeveelheid eilandcellen (van minstens twee donoren) en een nieuw regime van immuunonderdrukkende medicijnen kregen, gedurende minimaal één jaar onafhankelijk werden van insuline-injecties. Een groot multicentrisch onderzoek bevestigde de bevindingen, maar toonde ook aan dat de resultaten van korte duur waren, en dat twee tot vijf jaar na de transplantatie bijna alle patiënten opnieuw afhankelijk werden van insulinetoedieningen. Ook in een multicentrisch programma in België werden in totaal al 94 patiënten met geïsoleerde eilandjes of β-celpreparaten getransplanteerd.
Hoewel eilandjestransplantatie een minder ingrijpende techniek is dan een volledige pancreastransplantatie, is de uitkomst ervan tot op heden minder succesvol bevonden. Verschillende factoren kunnen de uitkomst van de transplantatie beïnvloeden, zoals de transplantatieprocedure (onder andere de opbrengst, zuiverheid en leefbaarheid van de cellen, de celcultuur en de transplantatietechniek), de innesteling van de cellen (onvoldoende bloedvoorziening en bezenuwing van cellen met celdood en celuitputting als gevolg), het immuunsysteem van de gastheer maar ook de immuunonderdrukkende medicijnen. Wat betreft de transplantatieprocedure bijvoorbeeld blijkt dat de hoeveelheid getransplanteerde β-cellen (eerder dan het aantal eilandjes) positief correleert met de uitkomst van de transplantatie. Daarom worden in België alleen celpreparaten getransplanteerd die aan strikte criteria voldoen wat betreft kwaliteit, kwantiteit (minstens 2 miljoen β-cellen per kg lichaamsgewicht) en veiligheid.
Een andere opmerkelijke observatie is dat de ernst van autoreactiviteit (afweerreactie tegen eiwitten van de eigen -cellen), evenals het aantal witte bloedcellen op het ogenblik van de transplantatie, negatief correleert met de uitkomst van de transplantatie. Wat betreft het immuunsysteem hebben type 1-diabetespatiënten na eilandjestransplantatie niet alleen af te rekenen met alloreactiviteit (afstoting tegen lichaamsvreemde antigenen) maar ook met autoreactiviteit (afstoting tegen eigen β-celantigenen). De immuunonderdrukkende medicijnen in de huidige eilandjestransplantatieregimes blijken de alloreactiviteit meestal goed onder controle te hebben, maar creëren mogelijk tegelijk een micro-omgeving die de expansie van autoreactieve cellen bevordert. Het immuunsysteem voelt waarschijnlijk onder invloed van de immuunonderdrukkende medicijnen het verlies van witte bloedcellen aan en compenseert dit verlies door onder invloed van boodschapperstoffen van het immuunsysteem de autoreactieve T-cellen te laten groeien. Nieuwe immuunonderdrukkende regimes zijn nodig die meer efficiënt de autoreactieve T-celresponsen in eilandjestransplantatie aanpakken. In België wordt in ieder geval getracht de immuunonderdrukkende medicijnen af te bouwen één jaar na transplantatie, omdat die medicatie een enorme belasting is voor de patiënten, die soms de nadelen van een levenslange insulinetherapie overtreft.
Er is duidelijk een nood aan het verwerven van (normale) immuuntolerantie zodat de β-celfunctie ook na transplantatie beschermd blijft. Momenteel wordt in preklinische modellen van type 1-diabetes uitgezocht of combinatietherapieën met milde immuunonderdrukkende medicijnen wel een vat hebben op autoreactiveit na eilandjestransplantatie. Hierbij worden verschillende pistes bekeken, gaande van cellulaire immunotherapie, antigeentherapie tot β-celregeneratietherapie in combinatie met lage dosissen aan immuunonderdrukkende medicijnen (onder andere het monoklonale antilichaam anti-CD3). Cellulaire immunotherapie kan bestaan uit een onderhuidse, intradermale, intramusculaire of intraveneuze toediening van speciale regulator T-cellen of dendritische cellen die als doel hebben het immuunsysteem af te remmen. Antigeentherapie kan bestaan uit een mucosale toediening (oraal of nasaal) van (auto)antigenen via genetisch gemodificeerde bacteriën of oplosbare T-celreceptoren. Het doel hiervan is regulator immuunresponsen te induceren (actieve tolerantie) of pathogene immuunresponsen (passieve tolerantie) uit te roeien. Om de overblijvende -cellen aan te zetten tot nieuwvorming kunnen groeifactoren zoals glucagonachtige peptide worden gebruikt in -celregeneratietherapie. De hoopgevende resultaten van een selectieve behandeling met anti-CD3 in recent gediagnosticeerd type 1-diabetespatiënten vormt de basis voor een inductietherapie met anti-CD3 als antwoord op de wederkerende autoreactiviteit na eilandjestransplantatie. Het uiteindelijke doel van die behandelingen bestaat erin om immuuntolerantie ten opzichte van β-cellen te herstellen, zonder dat de andere immuunfuncties in het gedrang komen. Combinaties van verschillende immuunmodulerende behandelingen en eventueel β-celbeschermende behandelingen worden misschien de toekomst voor patiënten met type 1-diabetes na eilandjestransplantatie.
Het tekort aan menselijke pancreasdonoren vormt een belangrijke hinderpaal voor de ontwikkeling van deze therapeutische strategie en haar toepassing op brede schaal
Het tekort aan menselijke pancreasdonoren vormt een belangrijke hinderpaal voor de ontwikkeling van deze therapeutische strategie en voor haar toepassing op brede schaal. Daarom wordt gezocht naar alternatieve bronnen van insulineproducerende cellen voor transplantatie. Stamcellen zijn cellen die zichzelf onbeperkt kunnen vernieuwen door talrijke celdelingen te ondergaan zonder zich te specialiseren. Eén enkele stamcel kan ontwikkelen tot talrijke functionele celtypes. Hoewel algemeen wordt aangenomen dat β-cellen kunnen vermenigvuldigen (zelfvernieuwing), zijn er ook sterke aanwijzingen dat de pancreas, zelfs bij volwassenen, allerlei cellen bevat die de capaciteit hebben om β-cellen te genereren. Er zijn enkele belangrijke bronnen van stamcellen: embryonale stamcellen en volwassen stamcellen. Embryonale stamcellen worden rechtstreeks uit een embryo gewonnen voordat de cellen van het embryo zich beginnen te ontwikkelen. Volwassen stamcellen kunnen ofwel uit beenmerg of uit vetweefsel of zelfs uit bloed worden gewonnen. Embryonale stamcellen zijn in staat om uit te groeien tot alle verschillende weefsels waaruit het lichaam is opgebouwd. Ze lijken daarom een ideale kandidaat voor celtherapie. Op dit moment wordt onderzocht of menselijke embryonale stamcellen evenals multipotente adulte progenitorcellen (MAPC) kunnen worden omgevormd tot insulineproducerende β-cellen door het toevoegen van allerlei factoren (zoals groeifactoren, cytokinen, hormonen, en extracellulaire matrix moleculen). Ook wordt onderzocht of beenmergstamcellen een nieuwe bron van β-cellen kunnen vormen. Voorlopig konden nog geen insulineproducerende β-cellen worden aangetoond, maar wel pancreatische voorlopercellen. Hun verdere ontwikkeling tot functionele β-cellen wordt nog onderzocht.
Naast stamceltechnieken worden ook andere technieken onderzocht. Transdifferentiatie of weefselplasticiteit is de omzetting van een volledig ontwikkeld celtype naar een ander celtype. In dit verband wordt nagegaan of niet-stamcellen uit de pancreas kunnen transdifferentiëren tot endocriene cellen. Hoewel de eerste bevindingen in knaagdiermodellen veelbelovend lijken, bestaan er nog maar weinig gegevens voor de mens en wordt momenteel de herkomst van nieuwe β-cellen betwist. Een recente studie levert mogelijk het bewijs dat de pancreas (β-cellen) in staat is om te delen (proliferen) zelfs als de patiënt al jaren diabetes heeft, maar dat die cellen telkens opnieuw worden vernietigd door het immuunsysteem. Dit impliceert dat als de wetenschap in staat is om autoreactiviteit tegen β-cellen te corrigeren, de overblijvende β-cellen kunnen vermenigvuldigen en worden aangezet om opnieuw voldoende insuline te produceren.
Eilandjestransplantatie kan mogelijk in de toekomst een nieuwe behandelingsvorm worden voor een subgroep van type 1-diabetespatiënten. Om deze celvervangingstherapie verder te ontwikkelen en beschikbaar te maken voor een groter aantal patiënten wordt er wereldwijd en ook in België heel wat onderzoek verricht naar het optimaliseren van eilandjestransplantatie voor type 1-diabetespatiënten. Daarnaast wordt er een belangrijke bijdrage geleverd tot het ontwikkelen van een betere, geïndividualiseerde therapie voor type 1-diabetespatiënten.
Daniël Pipeleers, Marie Chintinne, Bart Denys, Geert Martens, Bart Keymeulen, Frans Gorus, ‘Restoring a functional beta-cell mass in diabetes’ in: Diabetes, Obesitas and Metabolism, 2008, 10 Suppl 4, 54-62, review.
Daniël Pipeleers, Bart Keymeulen, Lucienne Chatenoud, Christel Hendrieckx, Zhidong Ling, Chantal Mathieu, Bart Roep, Dirk Ysebaert, ‘A view on beta cell transplantation in diabetes’ in: Annals of the New York Academy of Sciences, 2002, 958, 69-76, review.
Conny Gysemans is als diabetesonderzoeker verbonden aan de KU Leuven.
Pieter Gillard is als endocrinoloog verbonden aan de KU Leuven.
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivs 3.0 Unported License