onze huid vertelt veel over hoe we ons voelen. ze is onze interface met de buitenwereld. het is dan ook geen toeval dat stress vaak via de huid aan de oppervlakte komt. dermatologen worden dagelijks geconfronteerd met de negatieve betekenis van stress voor tal van huidziekten, zoals eczeem, psoriasis, koortsblaasjes en acne. recent kwam een onverwacht verband aan het licht met lichaamseigen antibiotica in de huid.

Gestreste huid

Siegfried Segaert

Onze huid is een van de meest welsprekende organen om aan te geven hoe we er psychisch aan toe zijn. Ze zit niet zomaar aan de buitenkant. Als we ons niet goed in ons vel voelen, dan deelt de huid meestal als eerste in de klappen. Het is dan ook geen toeval dat stress vaak via de huid aan de oppervlakte komt. Heel wat huidziekten worden negatief beïnvloed door stress: eczeem, psoriasis, koortsblaasjes, acne, alopecia areata (of pleksgewijze kaalheid) – om er maar enkele te noemen. De huid is onze interface met de buitenwereld. Ze is niet alleen bepalend voor hoe we ons voelen of hoe we eruitzien. Ze beschermt ons ook tegen chemische stoffen, microben of kankerverwekkende ultravioletstraling.

Hiervoor vernieuwt de buitenste laag van de huid (de opperhuid) zich op een bijna continue manier. De samenstellende cellen of keratinocyten vermenigvuldigen zich in de diepere lagen van de opperhuid. Hierbij schuiven ze op naar buiten toe en maken een drastisch veranderingsproces door om zich uiteindelijk als hoorncellen te kwijten van hun ultieme opdracht: het opwerpen van een dam tegen alle mogelijke indringers. Die barrièrefunctie wordt gevormd door de hoornlaag van de opperhuid, die bestaat uit hoorncellen (opgebouwd uit georganiseerde hoornstofbundels in een versterkt eiwitomhulsel) die zijn ingebed in moeilijk doordringbare lipidelamellen. Die hoornlaagstructuur wordt vaak vergeleken met bakstenen en mortel. Toch is de opperhuid veel meer dan een louter bakstenen muur: er bevindt zich ook een verdedigingsgordel van diverse witte bloedcellen in de huid en de keratinocyten zijn zowel wat betreft de stofwisseling als immunologisch zeer actief. In de opperhuid wordt de energie van zonnestralen gebruikt om vitamine D aan te maken. Keratinocyten zijn in staat geneesmiddelen af te breken en maken ook ontstekingseiwitten en antimicrobiële eiwitten aan.

Veel minder goed gekend zijn de antibiotica die we zelf aanmaken om binnendringende bacteriën, virussen en schimmels een halt toe te roepen

We kennen allemaal penicilline, een antibioticum dat we innemen bij wondroos of bij een keelinfectie. Veel minder goed gekend zijn de antibiotica die we zelf aanmaken om binnendringende bacteriën, virussen en schimmels een halt toe te roepen. Die antimicrobiële peptiden zijn korte eiwitketens die in de eerste plaats gemaakt worden door de witte bloedcellen van ons afweersysteem. Daarnaast worden ze ook geproduceerd in weefsels waar ons lichaam contact maakt met de buitenwereld door opperhuid-, darm- en longcellen. De laatste tijd wordt er zeer veel aandacht besteed aan die antimicrobiële peptiden omdat ze heel wat veelzijdiger blijken dan hun naam laat vermoeden. Zo kunnen ze niet alleen microben doden, maar stimuleren ze ook het afweersysteem, de weefselregeneratie en de aanmaak van nieuwe bloedvaatjes en wondweefsel.

Stoornissen van die antimicrobiële peptiden blijken ook aanwezig bij heel wat huidziekten. Bij eczeem en in slechtgenezende wonden is er een tekort, waardoor het vaak krioelt van de bacteriën op een eczeemhuid of op chronische wonden. Bij psoriasis treffen we dan weer een teveel van die antimicrobiële eiwitten aan, waardoor bacteriële infectie van de psoriasishuid hoogst uitzonderlijk is. Recent werd zelfs aangetoond dat bij psoriasis een auto-immune ontstekingsreactie ontstaat tegen het in overvloed aanwezige cathelicidin (een welbepaald antimicrobieel peptide) gebonden aan DNA (drager van ons erfelijk materiaal in de celkern). Bij rosacea of couperose (huidaandoeningen waarbij rode vlekken in het gezicht optreden) is er eveneens overmatig cathelicidin aanwezig. Dat wordt gesplitst in prikkelende stoffen die de aanmaak van bloedvaatjes induceren en zo de roodheid en wijd openstaande bloedvaatjes verklaren.

Samen met de huidbarrière en met de witte bloedcellen die vreemde indringers kunnen opslokken (fagocyteren), behoren de antimicrobiële peptiden tot het aangeboren afweersysteem (of de innate immunity) dat ons op een aspecifieke en beperkte maar onmiddellijke manier beschermt tegen bedreigende microben. Dit is in tegenstelling tot de specifieke immuniteit (of de adaptive immunity) waarbij specifieke antistoffen of T-cellen worden ontwikkeld tegen de oorzakelijke bacterie, schimmel of virus. Zo’n specifieke immuniteit werkt trager maar hoedt ons voor herinfectie met dezelfde microbe waardoor we immuun worden. Hierop steunt het principe van de vaccinatie.

De verstedelijking van de moderne mens bracht een genetische selectiedruk in de richting van verhoogde aangeboren immuniteit met zich mee

De laatste jaren wordt steeds duidelijker dat de aangeboren immuniteit sterk is verhoogd bij bepaalde auto-immuunziekten zoals psoriasis, reumatoïde artritis en multiple sclerose. Een van de hypothesen luidt dat de verstedelijking van de moderne mens een genetische selectiedruk in de richting van verhoogde aangeboren immuniteit met zich meebracht. Doordat mensen steeds meer gingen samenhokken, ontstond er een groeiende blootstelling aan infecties met herhaalde epidemieën tot gevolg. Individuen met een intrinsiek verhoogde aangeboren immuniteit hadden meer kans om hieraan te ontsnappen, waardoor hun genen zich meer konden verspreiden. De betere weerstand tegen infecties door die survival of the fittest had wellicht als keerzijde een toegenomen gevoeligheid voor auto-immuunziekten door excessieve activiteit van het aangeboren immuniteitssysteem. Omgekeerd komt in vrij geïsoleerde gemeenschappen, zoals de Groenlandse Eskimo’s en de Australische Aboriginals, maar zelden psoriasis, multiple sclerose of reumatoïde artritis voor. De gevoeligheid voor infecties is er echter des te groter. Tegenwoordig is voor nagenoeg elke infectie een afdoend geneesmiddel beschikbaar. De selectiedruk in de richting van een gestegen aangeboren immuniteit en bepaalde auto-immuunziekten zou hierdoor misschien wat kunnen afnemen na verloop van zeer lange tijd.

Maar hoe weten onze witte bloedcellen of onze huidcellen nu wanneer ze die antimicrobiële peptiden moeten aanmaken? Op hun celoppervlak bevinden zich receptoren (toll-like receptors) die repetitieve patronen herkennen in de celwand van bacteriën en andere microben. Pas recent werd een cruciaal mechanisme opgehelderd hoe activering van die receptoren resulteert in een toegenomen aanmaak van antimicrobiële peptiden zoals cathelicidin. Activering van toll-like receptors in witte bloedcellen door de tuberculosebacil zorgt voor toegenomen aanmaak van de vitamine D-receptor en van actief vitamine D. Actief vitamine D zwengelt op zijn beurt de productie van cathelicidin aan in een poging om de tuberculosebacteriën onschadelijk te maken. De voornaamste bron van vitamine D bij de mens is de aanmaak in de huid door ultraviolet B zonnestralen.

Vitamine D is niet alleen van wezenlijk belang voor een gezond beendergestel, maar ook voor de bescherming tegen kanker, auto-immuunziekten en infecties

Meteen wordt ook duidelijk waarom zwarte Amerikanen gevoeliger zijn voor een tuberculosebesmetting dan hun blanke landgenoten: hun zwarte huid houdt immers de zonnestralen tegen waardoor vaak vitamine D-tekorten optreden. Meer dan een eeuw geleden ontving de Deense dermatoloog Finsen de Nobelprijs voor geneeskunde voor zijn succesvolle lichtbehandeling van lupus vulgaris of tuberculose van de huid. Mogelijk stimuleerde die de vitamine D-productie in de huid met een verhoogde productie van tuberculosebacildodende antimicrobiële peptiden. Toch blijft een waas van mysterie en controverse hangen omtrent de behandeling: de lampen die Finsen gebruikte, werden recent onderzocht en bleken geen ultraviolet B-stralen uit te zenden, die nochtans noodzakelijk zijn voor de cutane vitamine D-productie. Wat er ook van zij, de fotosynthese van vitamine D is waarschijnlijk de drijvende kracht achter de evolutie van de huidskleur: de zwarte huidskleur beschermt tegen huidkanker en tegen afbraak van foliumzuur (noodzakelijk voor de celdeling) door de intense zonnestraling aan de evenaar. Het bleker worden van de huid naargelang de afstand tot de evenaar toeneemt, laat dan weer voldoende vitamine D-aanmaak toe ondanks de lagere zonintensiteit. Vitamine D is niet alleen van wezenlijk belang voor een gezond beendergestel, maar ook voor de bescherming tegen kanker, auto-immuunziekten en zoals recent dus ook werd aangetoond tegen infecties.

Maar laten we terugkeren naar hoe stress kan inwerken op de huid. Net zoals andere organen die in contact staan met de buitenwereld, zoals de longen en de darm, kent de huid een zeer dicht bezenuwingsnetwerk. Via een (nog steeds omstreden) hersen-huidzenuwas worden hierbij neuropeptiden zoals nerve growth factor en substance P geproduceerd, die het lokale immuunsysteem kunnen beïnvloeden en jeuk veroorzaken. De voornaamste mediatoren van stress worden echter in het bloed afgescheiden als snelwerkende hormonen. Enerzijds is er de hypothalamo-hypofysebijnierschorsas (hypothalamo-pituitary-adrenal (HPA) axis) waarbij stress of emotionele prikkels in de hypothalamus in de hersenen corticotropine releasing factor (CRF) vrijzet. Dit prikkelt de hypofyse (eveneens in de hersenen) via de CRF-receptor type 1 (CRF1) om adrenocorticotroophormoon (ACTH) aan te maken. Op zijn beurt zet dit de bijnierschors aan tot de productie van cortisol (het lichaamseigen cortisone). Anderzijds is er het sympathisch adrenomedullair (SAM) systeem waarbij een stresstoestand het autonome zenuwstelsel (sympathicus) prikkelt om in het bijniermerg catecholamines, zoals adrenaline, vrij te zetten. Adrenaline bereidt ons typisch voor op een vecht- of vluchtreactie. De hormonen van het HPA- en SAM-systeem beïnvloeden op hun beurt het evenwicht van de witte bloedcellen van de specifieke immuniteit. De complexe interacties tussen psychische spanning, zenuwstelsel en het afweersysteem worden bestudeerd in de psychoneuro-immunologie.

De voornaamste mediatoren van stress worden in het bloed afgescheiden als snelwerkende hormonen

Bij nogal wat stressgevoelige huidaandoeningen kan men psychoneuro-immunologische afwijkingen vaststellen. Bij atopisch eczeem bijvoorbeeld is er een verminderde respons van de HPA-as op stress maar een overreactief SAM-systeem. Dit drijft de specifieke immuniteit bij atopisch eczeem in de richting van allergische antistofproductie. Bij psoriasis is de respons van de HPA-as weliswaar normaal maar is er zoals bij atopisch eczeem een hyperresponsief SAM-systeem. Zeer recent werd ook aangetoond dat psychologische stress bij muisjes de expressie van antimicrobiële peptiden in de opperhuid vermindert met ernstiger huidinfecties tot gevolg. Die effecten werden gemedieerd door een endogene cortisone-aanmaak ten gevolge van de activering van de HPA-as en konden bovendien worden tegengegaan door toediening van inhibitoren van CRF1 (antalarmin) of van de cortisonereceptor.

Bij stresseffecten op de huid lijken endogene antibiotica (antimicrobiële peptiden) dus alweer een belangrijke spin in het web te zijn. Toch moeten we een paar belangrijke kanttekeningen maken bij die experimenten. Kunnen we die gegevens bij muizen zo maar klakkeloos extrapoleren naar mensen? Muizen zijn nachtdieren en komen nauwelijks met zonlicht in contact en maken dus weinig of geen vitamine D in de huid. Bovendien wordt het bovenvermelde cathelicidin in muizen (in tegenstelling tot mensen) niet geregeld door vitamine D. De stress bij de muisjes in het experiment werd uitgelokt door ze in overbevolkte hokken met voortdurend radiolawaai en intens licht te huizen. Is dit wel vergelijkbaar met de stress die de rat-racende postmoderne mens dagelijks ervaart? De studiegegevens lijken vooral relevant voor atopisch eczeem, dat gekenmerkt wordt door verminderde antimicrobiële peptiden in de huid. Maar hoe valt stress geïnduceerde verminderde expressie van antimicrobiële peptiden in de opperhuid te rijmen met stressgevoelige huidziekten zoals psoriasis, waarbij die endogene antibiotica net verhoogd zijn?

Desalniettemin toont dit onderzoek aan dat er een biologisch substraat bestaat voor stresseffecten op de huid, met name verminderde endogene antibiotica en dat hierop farmacologisch kan worden ingegrepen met nieuwe behandelingsprincipes zoals CRF1-inhibitoren en cortisonereceptor-antagonisten. Dit terwijl we nota bene onze stressgevoelige ontstekingsziekten van de huid al meer dan een halve eeuw behandelen met lokale cortisonepreparaten (cortisonereceptor-agonisten) met behoorlijke werkzaamheid. Moeten we die heersende paradigma’s dan maar meteen overboord gooien? In elk geval niet zonder ons eerst van de gebruikelijke Hineininterpretierungen te hebben ontdaan. Daarvoor heeft de psychoneuro-immunologie (en meer bepaald het biologische onderzoek van stress en de huid) nog een zeer lange weg met de nodige groeipijnen af te leggen. Zo lang zal de in overdrive levende eenentwintigste-eeuwse mens ter wille van zijn gestreste huid massaal zijn toevlucht blijven nemen tot opportunistische alternatieve genezers allerhande en tot ontstressende maskers aangeprezen door gehaaide marketeers.

K.M. Aberg, K.A. Radek , E.-H. Choi , D.-K. Kim, M. Demerjian, M. Hupe, J. Kerbleski, R.L. Gallo, T. Ganz, T. Mauro, K.R. Feingold en P.M. Elias, ‘Psychological stress downregulates epidermal antimicrobial peptide expression and increases the severity of cutaneous infections in mice,’ in: Journal of Clinical Investigation, 2007, 117, 3339-3349.

Siegfried Segaert is als dermatoloog verbonden aan de KU Leuven.