recente onheilsberichten over de erosie van het y-chromosoom voorspelden een scenario waarbij het voortbestaan van de mannelijke soort in het geding zou zijn. die vrees blijkt echter voorbarig. volgens recent genetisch onderzoek is het y-chromosoom niet een hoopje afgedankte genen, maar een complex en ingenieus vehikel voor de genetische informatie die essentieel is voor de mannelijke fertiliteit.
Hoe maak je een man
Laten we, alvorens dieper in te gaan op de details van de onderliggende genetische mechanismen van seksedifferentiatie, eerst een blik werpen op het verloop van de embryonale ontwikkeling van de geslachtsorganen. Merkwaardig is de gelijke start van mannelijke en vrouwelijke embryo’s vroeg in de ontwikkeling. Ze bezitten beide de basisaanleg van waaruit de geslachtsorganen tot stand zullen komen, onder andere geslachtsklieren (gonaden), de nog niet gespecialiseerde geslachtscellen en twee buisvormige structuren, de wolffiaanse en mülleriaanse. Met die laatste twee kan het embryo aan de slag om, afhankelijk van het genetisch programma, te ontwikkelen in mannelijke of vrouwelijke richting. In de mannelijke foetus grijpt, ongeveer veertig tot vijftig dagen na de conceptie, ten gevolge van een genetisch signaal, de omvorming plaats van deze ‘blanco’ basisstructuur van de gonadale aanleg naar testikels waarin de mannelijke geslachtscellen zullen worden gevormd. Van bijzonder belang hierbij is de vorming van de zogenaamde Leydigcellen die zullen instaan voor de vorming van het mannelijke geslachtshormoon, dat een cruciale rol speelt in de verdere ontwikkeling van de mannelijke geslachtskenmerken (groei van de prostaat, penis en vorming van het scrotum).
De wolffiaanse buis of tube zal aansluiting vinden met de testes en zich ontwikkelen tot de zaadleider (vas deferens) terwijl de mülleriaanse buizen zullen verdwijnen in de mannelijke foetus. Dit laatste gebeurt onder invloed van een remmende stof, die wordt afgescheiden door de Sertolicellen. Tevens zullen de primitieve geslachtscellen zich in aanwezigheid van deze Sertolicellen omvormen tot zaadcelvoorlopers (spermatogonia), terwijl in hun afwezigheid eicelvoorlopers gevormd worden (oögonia). Bij het uitblijven van een genetisch signaal worden eierstokken (ovaria) gevormd. Tevens zullen uitgaande van de mülleriaanse buis zich eileiders, baarmoeder en vagina ontwikkelen. De wolffiaanse buis gaat verloren en in de ovaria ontwikkelen zich cellen die oestrogenen, de vrouwelijke geslachtshormonen, zullen produceren.
Hoe wordt dit wonderbaarlijke proces gestuurd? Reeds in 1905 werd, steunend op microscopische chromosomale studies, gesuggereerd dat geslachtsbepaling chromosomaal bepaald was. Pas veel later, in de jaren 1950, kon dit met modernere chromosomale onderzoeksmethoden met zekerheid bevestigd worden. Deze studies toonden aan dat mannen steeds een Y-chromosoom vertonen terwijl de vrouwelijke geslachtsontwikkeling in afwezigheid van het Y-chromosoom optreedt. Afwijkingen op deze regel bleken, zoals vaak in genetisch onderzoek, verhelderend voor onze inzichten in de genetische basis van de geslachtsbepaling. Zo kan men bij sommige vrouwen slechts één X-chromosoom in plaats van twee geslachtschromosomen (XX of XY) aantreffen. Deze individuen ontwikkelen de meeste vrouwelijke eigenschappen, maar vertonen wel kenmerken van het zogenaamde syndroom van Turner met onder andere een kleine gestalte en afwezigheid van rijpe ovaria. Omgekeerd kunnen we ook drie in plaats van twee geslachtschromosomen aantreffen, twee X-chromosomen en één Y-chromosoom. Deze personen vertonen mannelijke geslachtskenmerken met tevens grote gestalte en onvruchtbaarheid (syndroom van Klinefelter).
In tegenstelling tot de algemeen geldende idee dat een Y-chromosoom nodig is voor de switch naar mannelijke ontwikkeling, blijken in zeldzame gevallen sommige mannen (met korte gestalte en onvruchtbaarheid) geen Y-chromosoom maar op het eerste zicht twee normale X-chromosomen te dragen. Deze schijnbare paradox kon, mede dankzij de ontwikkeling van het moleculair DNA-onderzoek, verklaard worden door de aanwezigheid van een klein stukje van het Y-chromosoom, dat blijkbaar voldoende kritische informatie bevat voor het op gang brengen van de mannelijke geslachtsdifferentiatie.
Sommige mannen dragen op het eerste gezicht geen Y-chromosoom maar twee X-chromosomen
Zo kwam men tot de conclusie dat het Y-chromosoom een cruciale rol speelt in de geslachtsbepaling. Aangenomen werd dat dit chromosoom de genetische informatie bevatte voor een zogenaamde testisbepalende factor, een eiwit dat vroeg in de embryonale ontwikkeling het startschot geeft voor het onomkeerbare proces van mannelijke ontwikkeling en als het ware een spoorwissel vormt die de treinrit van het kind in wording naar het eindstation ‘man’ brengt. Indien de wissel er niet is (of niet werkt), is de terminus ‘vrouw’. In de jaren 1980 lag, dankzij de ontwikkeling van de moleculaire technologie, die toeliet in te zoemen op de kleinste details van het erfelijke materiaal (genen en hun bouwstenen), de weg vrij naar de ontdekking van deze wissel, de geslachtsbepalende genetische factor.
Dit leek een eenvoudige klus, omdat het piepkleine Y-chromosoom weinig genen bevat en er dankzij het onderzoek naar de bovenvermelde chromosomale afwijkingen reeds een gebied was afgebakend waarbinnen de heilige graal, het geheim voor het ontstaan van iedere man, zou gelegen zijn. Niets leek minder waar. De zoektocht nam veel meer tijd in beslag en leverde zelfs enkele valse wissels op, maar uiteindelijk konden in 1990 de champagnekurken toch knallen. Het SRY-gen, wat staat voor ‘sex-determining region of the Y-chromosome’, was ontdekt. Opnieuw zou echter blijken dat de studie van de geheimen van het Y-chromosoom niet eenvoudig was. Daarover straks meer in de finale, maar laten we dit al zeggen; dit gen bleek meer dan waarschijnlijk in vroegere evolutionaire tijden een andere rol te hebben gespeeld, meer bepaald in de hersenontwikkeling.
Eerst dienen we nog enkele andere vragen over het Y-chromosoom aan te stippen. Welke andere genen bevat het? Wat zijn de kenmerken van dit chromosoom en hoe is het ontstaan? Hoewel in het voorbije decennium heel wat informatie hieromtrent werd vergaard, is recent een tour de force verricht door onderzoeksgroepen die de genetische lettercode van het Y-chromosoom volledig in kaart gebracht hebben. Die lettercode valt te vergelijken met een boek waarin de genetische informatie neergeschreven staat, ieder hoofdstuk bevat de informatie voor één erfelijk kenmerk, iedere pagina een basisonderdeel van het gen, iedere drielettercombinatie de basis genetische code voor de bouwstenen van de eiwitten. Het belang van deze informatie is niet te onderschatten. Ze levert ons inzicht in de geschiedenis van dit chromosoom en biedt tevens nieuwe en unieke kennis van de bijzondere eigenschappen van dit chromosomale buitenbeentje.
Het Y-chromosoom is inderdaad bijzonder. Zoals al gezegd is het zeer klein en bevat het weinig genen, slechts vijftig van de tienduizenden genen van het menselijk erfelijke repertoire (genoom). In tegenstelling tot alle andere 22 chromosomenparen lijkt het Y-chromosoom slechts in weinig op zijn partner, het X-chromosoom. Dit laatste is een stevig uit de kluiten gewassen chromosoom dat vele (1 500) genen bevat met de informatie voor eiwitten met vele diverse en vaak essentiële functies. Zo zijn nogal wat vormen van mentale achterstand bij jongens te wijten aan fouten in genen die zijn gelegen op het X-chromosoom.
De uiteinden van het Y-chromosoom zijn identiek aan deze van het X-chromosoom. Dit kenmerk is van groot belang bij de vorming van de geslachtscellen. Tijdens dit proces (meiose) wordt het aantal chromosomen gehalveerd en komen de leden van elk chromosomenpaar terecht in een verschillende dochtercel. Zo zal in iedere geslachtscel telkens van ieder chromosomenpaar één vertegenwoordiger aanwezig zijn. Zonder dit belangrijke proces van halvering van het aantal chromosomen in geslachtscellen zou bij samensmelting van een zaadcel en eicel het totaal aantal chromosomen steeds opnieuw verdubbelen. Het X- en Y-chromosoom kleven tijdens de meiose tijdelijk aan elkaar alvorens ze netjes gescheiden worden. Tijdens dit proces treedt er voor alle chromosomen onderlinge uitwisseling van erfelijk materiaal tussen vaderlijke en moederlijke chromosomen op, wat een belangrijke bron van genetische variabiliteit genereert. Voor het grootste gedeelte van het Y-chromosoom treedt dit fenomeen niet op.
In de loop van de evolutie zou zich op een van de protogeslachtschromosomen een seksebepalend erfelijk kenmerk genesteld hebben
Een rechtstreeks gevolg hiervan is dat veranderingen (mutaties) die optreden in genen die zijn gelegen op het Y-chromosoom en die niet onmiddellijk van belang zijn voor de mannelijke geslachtsdifferentiatie en zaadcelvorming (spermatogenese), behouden blijven en niet onder evolutionaire selectieve druk staan. Aangenomen wordt dat de geslachtschromosomen zich oorspronkelijk niet onderscheidden van de andere chromosomen. In de loop van de evolutie zou zich op één van de geslachtschromosomen in wording (proto-geslachtschromosomen) een seksebepalend erfelijk kenmerk genesteld hebben. In de verdere loop van de evolutie zouden andere genen toegevoegd zijn in de nabijheid van dit gen, zodat zich een geslachtsbepalend pakket van genen op het Y-chromosoom ontwikkelde dat steeds opnieuw aan de mannelijke nakomelingen doorgegeven werd. Sommige van deze genen spelen een cruciale rol in spermatogenese en leiden bij afwezigheid tot mannelijke onvruchtbaarheid.
Men schat dat de eerste kenmerken van een geslachtsspecifieke identiteit van het proto-sekschromosoom zich ongeveer 130 tot 170 miljoen jaar geleden situeert. Naast de verzameling van (een relatief klein aantal) specifieke ‘mannelijke’ genen heeft het Y-chromosoom zoals vermeld een voortdurende erodering ondergaan. Langzaam maar zeker is de statige ‘mannelijke’ voorloper van het Y-chromosoom verworden tot een miserabel klein chromosoom, waaruit heel wat genen verdwenen zijn en verder grotendeels niet meer bruikbare resten van genen, een beetje zoals de restanten van auto’s op een autokerkhof die nog als auto herkenbaar zijn maar niet meer rijvaardig zijn. Voor sommige van deze genen is hun oorsprong van het X-chromosoom nog af te leiden.
Temidden van dit rijk van verval trachten de genen die instaan voor de mannelijke sekse te overleven en voeren zij een verbeten strijd. Sommige onderzoekers gingen er tot voor kort van uit dat die strijd zelfs hopeloos was en dat binnen ongeveer tien miljoen jaar het Y-chromosoom volledig zou verdwenen zijn. De recente bepaling van de DNA-sequentie van de male-specific region (MSY) levert echter een nieuwe theorie op die de overlevingskansen van het Y-chromosoom hoger inschat. Een verrassende ontdekking was dat in dit gebied zich zeer grote palindromen van genetische informatie bevinden. Zoals palindromen in de taal − woorden die van achteren naar voren kunnen gelezen worden, zoals bijvoorbeeld ‘lepel’ − zijn genetische palindromen ook elkaars spiegelbeeld. Bovendien zijn ze zeer groot en beslaan ze vele bladzijden van het boek van het Y-chromosoom. Wel zijn de cruciale ‘mannelijke’ genen net binnen deze bijzondere eilanden gelegen en lijkt het erop dat deze bescherming bieden tegen de schijnbaar onvermijdelijke genetische erosie van Y-sequenties. In plaats van een zielig hoopje afgedankte genen lijkt het er dan ook steeds meer op dat het huidige Y-chromosoom een complexe en ingenieuze structuur heeft ontwikkeld als vehikel voor de genen die essentieel zijn voor mannelijke fertiliteit.
Temidden van dit rijk van verval voeren de genen die instaan voor de mannelijke sekse een verbeten strijd
Eerherstel voor het Y-chromosoom dus! De keizer van dit kleine maar boeiende rijk is het eerder genoemde SRY-gen. Het is de master-switch, het sleutelgen dat de keuze tussen man of vrouw bepaalt. Wat weten we van dit gen? Onderzoek van de structuur van het gen wees uit dat het vermoedelijk een rol speelt in de controle van de activiteit van andere genen en aldus vermoedelijk een netwerk van veranderingen in de doelwitcellen in gang zet. Ondanks de ontdekking van dit gen in 1990, heeft het zeer lang geduurd om doelwitgenen te identificeren, een doorbraak die nu pas, enkele maanden na publicatie van de DNA-sequentie kon worden gerealiseerd. Dankzij deze ontdekking opent zich opnieuw een piste voor verder onderzoek die ons uiteindelijk zal leiden tot verdere inzichten in de complexe genetische controle van geslachtsdifferentiatie.
Steve Jones, Y: the Descent of Men ( New York: Time Warner 2003).
Frank Speleman is als geneticus verbonden aan de Universiteit Gent.
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivs 3.0 Unported License