auto-immuunziekten worden veroorzaakt doordat het eigen immuunsysteem het lichaam aanvalt. dit ziektemechanisme is tegenwoordig algemeen aanvaard, maar het was ooit anders. in het begin van de twintigste eeuw had de bekende immunoloog paul ehrlich de idee van ‘lichaamseigen hoogverraad’ verworpen. pas in de jaren 1950 durfde men zijn dogma opnieuw in vraag stellen.
Auto-immuniteit en de moeizame ontmanteling van een medische mythe
Auto-immuniteit – het intrigerende en tegelijk beangstigende fenomeen waarbij ziekte veroorzaakt wordt door een aanval van het eigen immuunsysteem – is een concept dat vandaag algemeen aanvaard is. De laatste decennia van de twintigste eeuw werden gekenmerkt door de ontrafeling van de auto-immune oorsprong van vele tot dan toe onverklaarde en vaak tot de verbeelding sprekende ziektebeelden, zoals multipele sclerose, schildklierlijden en vele reumatische bindweefselaandoeningen. Auto-immuniteit als ziektemechanisme was echter bijna ondenkbaar tot in het midden van de jaren 1950. Nochtans leverden Julius Donath en Karl Landsteiner in 1904 al het onweerlegbare wetenschappelijke bewijs voor de auto-immune origine van de aandoening paroxysmale koude hemoglobinurie. En meerdere experimenten in schildklierlijden, experimentele hersenontsteking en oogaandoeningen gaven op min of meer overtuigende wijze aan dat ook deze aandoeningen een auto-immune oorsprong hadden. Toch heeft het nog meer dan vijftig jaar geduurd voor het fenomeen ‘auto-immuniteit’ in een nieuwe reeks herhaalexperimenten werd ontdekt. Of moeten we zeggen herontdekt?
De idee van lichaamseigen hoogverraad is iets dat de mens intuïtief verontrust
Het uitgangspunt voor dit essay is het boek Intolerant Bodies, a Short History of Autoimmunity van Warwick Anderson en Ian R. Mackay. Dit boek biedt een soort reis door de tijd: het begint op het einde van de negentiende eeuw, om uiteindelijk, met evoluerende focus binnen de immunologie, te eindigen met de vertraagde maar finale aanvaarding van auto-immuniteit als ziektemechanisme.
In de tweede helft van de negentiende eeuw werd het ontstaan van ziektebeelden sterk bekeken vanuit het individu en zijn constitutionele factoren: pathologie ontstond bij die personen die hiervoor een bepaalde intrinsieke vatbaarheid (diathese) hadden, en de rol van die vatbaarheid stond boven een eventuele bijdrage van invloeden van buitenaf. De kiemtheorie, geponeerd door Louis Pasteur in 1860, betekende een ware revolutie in het denken. Vanaf dan werd algemeen aanvaard dat ziekte werd veroorzaakt door kiemen of microben die van buitenaf het lichaam binnendrongen en het steriele bloed besmetten. Omdat specifieke kiemen leidden tot specifieke ziektebeelden, werd een gerichte antimicrobiële behandeling gezien als de sleutel tot succes. Vanaf 1880 werd er, gestuwd door Pasteur en zijn tijdgenoot Robert Koch, veel tijd en energie gestoken in het identificeren van de organismen die verantwoordelijk waren voor allerlei ziekten. Wanneer afgezwakte kiemen werden geïnjecteerd in gezonde dieren, werd een beschermende immuniteit opgewekt. Pasteur legde hiermee de stevige fundamenten voor preventieve geneeskunde en vaccinatie. De immunologie als tak in de wetenschap kent zijn geboorte dan ook in de late negentiende eeuw. De focus lag aanvankelijk zeer sterk op het kweken en identificeren van oorzakelijke kiemen, en er was nog bitter weinig interesse in het denken over de kern van immuniteit zelf.
Ilja Metchnikoff, een Russische bioloog, legde in 1883 wel de basis voor de cellulaire immuniteit. Wanneer hij doornen vastpinde in zeesterren, zag hij hoe cellen verschenen die de partikeltjes omzwermden en vervolgens opslokten. Dit was volgens hem het basismechanisme van onze verdediging tegen microben: een snelle respons waarbij indringers werden opgeslokt en vernietigd. Hij noemde deze cellen, die zich in de bloedbaan bleken te bevinden, fagocyten en positioneerde hen in de frontlinie van onze immuniteit. Koch stelde echter vast dat immuniteit eveneens kon overgedragen worden door een serum, dat per definitie helemaal géén cellen bevat, en dat immuniteit dus (ook) afhing van bepaalde eiwitten in het serum, die hij antistoffen of antilichamen noemde. De Belgische immunoloog Jules Bordet beschreef in 1898 constituenten van bloed (antilichamen) die bleken te interageren met vreemd materiaal. Gezien een welbepaalde infectie aanleiding gaf tot het ontstaan van welbepaalde antilichamen, kon het bestuderen van de antilichamen informatie geven over de infectie die de patiënt op dat moment had. Bordet legde de basis voor wat we serologische diagnostiek noemen, en kreeg hiervoor in 1919 de Nobelprijs. Het wetenschappelijk onderzoek binnen de immunologie was in alles gericht op het identificeren en elimineren van exogene schadelijke factoren: ‘the danger is out there’.
Paul Ehrlich, actief in het Berlijnse laboratorium van Koch, legde zich verder toe op het mechanisme van antistofvorming. Hij beschreef de basisstructuur van de antistoffen en stelde dat ze zich bevonden op de celmembraan van specifieke bloedcellen. Als die cellen in contact kwamen met vreemd en dus vijandig materiaal (antigenen), werd dit gebonden aan het antilichaam, waarna de cel meerdere van die antilichamen vrijzette. Hij ontdekte ook dat een bijkomende complementaire factor betrokken was in het proces dat leidde tot agglutinatie of samenklontering. In een reeks experimenten bestudeerde hij de antistofvorming bij geiten die werden ingespoten met bloed van andere diersoorten of van andere geiten. Hij merkte echter op dat hij niet in staat was antistoffen op te wekken als de geiten met hun eigen bloed werden ingespoten. We bleken van nature beschermd tegen een aanval door ons eigen immuunsysteem. Het concept van de horror autotoxicus, het vernuft van het immuunsysteem om zichzelf te reguleren en te limiteren, paste volledig binnen het teleologische denken van het begin van de twintigste eeuw: ons immuunsysteem was door de evolutie gevormd om te beschermen, niet om te vernietigen. Ehrlichs absolute dictum uit 1901 zou de volgende decennia blijven resoneren en ertoe leiden dat de ogen tot in 1960 gesloten bleven voor een realiteit die gaandeweg steeds duidelijker werd.
Nochtans werd al in 1904 door Donath en Landsteiner het bewijs geleverd voor auto-immuniteit. Paroxysmale koude hemoglobinurie (PKH) is een zeldzame aandoening waarbij de rode bloedcellen in de bloedbaan worden afgebroken (hemolyse) na blootstelling aan koude. Wanneer ze plasma van patiënten met PKH toevoegden aan de rode bloedcellen, leidde dit tot destructie van de cellen. Ze concludeerden dat het plasma van de patiënt een factor bevatte die hiervoor verantwoordelijk was (hemolysine). Ze gingen uit van de hypothese dat de rode bloedcellen als antigenen fungeerden en dat de aanwezigheid van zowel het hemolysine als een extra factor (complement) resulteerde in afbraak van de rode bloedcellen. In wezen lag hier het onomstotelijke wetenschappelijke bewijs voor het bestaan van spontaan gevormde toxische autoantilichamen, waardoor het dictaat van de horror autotoxicus in feite al na drie jaar op de helling werd gezet. Een onvoldoende in de context geplaatste publicatie van Landsteiner en een volledig genegeerd rapport uit 1911 met eveneens de beschrijving van afzetting van antistoffen en complement wanneer men serum van patiënten met een schildklieraandoening aanbracht op hun eigen schildklierweefsel, geven mooi weer dat er geen ontvankelijkheid was voor de implicaties van die experimentele data, zelfs niet in de hoofden van de auteurs zelf. Zij leken eerder te geloven dat het aberrante uitzonderingen op de regel waren, zodat het dogma van de horror autotoxicus toch overeind bleef. In diezelfde periode probeerde de Parijzenaar Charles Richet honden te immuniseren tegen het vergif van een zeeanemone. Waar een eerste injectie probleemloos verliep, leidde een tweede frequent tot een snelle dood, ten gevolge van een massieve activatie van het immuunsysteem. Dit fenomeen kennen we nu als anafylaxie: een snelle veralgemeende, en vaak dodelijke allergische reactie. Aanvaarding van de principes achter allergie en anafylaxie betekende toch het erkennen van het potentiële gevaar van het immuunsysteem? Men stelde echter dat de initiële respons van het immuunsysteem toch gericht was tegen lichaamsvreemde toxines, en dat de uitzonderlijke hevigheid van de allergische reactie vooral berustte op een uitzonderlijke eigenaardigheid van het individu zelf. Op die manier werd geen afbreuk gedaan aan de waarde van Ehrlichs dictum.
Immunologie als wetenschap was in de eerste decennia van de twintigste eeuw een zuiver klinisch medische wetenschap. Pasteur en Koch, alsook de fagocytentheorie van Metchnikoff, waren gericht op preventie van ziekte. Het werk van Ehrlich legde zich toe op behandeling met passieve serotherapie. Zelfs de studies over hemolyse en complementfixatie waren opgezet om de diagnostiek te optimaliseren. Allergie en anafylaxie, hoewel niet meteen duidelijk gelinkt aan het beschermende aspect van de immuunrespons, werden nog steeds gezien in de context van ‘externe’ ziekte. Dit alles resulteerde in bloeiende immunologische centra, gericht op diagnostiek, preventie en behandeling van vooral allergie en anafylaxie.
In het interbellum volgde een reeks observaties die onopgemerkt of onvoldoende geïnterpreteerd zijn geweest. De drempel om geloof te hechten aan bevindingen die niet strookten met de horror autotoxicus bleek zeer hoog te liggen en er werd soms jaren verder gewerkt om wat men observeerde te weerleggen. De wetenschappelijke fundamenten voor de auto-immune origine van multipele sclerose duiken al op in de experimenten van Thomas Rivers in de jaren 1930. Sporadisch werd vaccinatie tegen hondsdolheid gevolgd door een opstijgende verlamming die in dertig procent van de gevallen dodelijk was. Een gelijkaardig beeld werd in dieren nagebootst door gezond menselijk zenuwweefsel in konijnen in te spuiten. Waar we vandaag makkelijk kunnen aanvaarden dat de verlamming het gevolg was van schadelijke antilichamen tegen zenuwweefsel, die door de injectie in de konijnen werden opgewekt, concludeerde de auteur in de discussie van zijn publicatie toch dat deze hypothese meer dan waarschijnlijk geen standhield. Wanneer apen ingespoten werden met extracten van konijnenhersenen, ontstond een neurologisch ziektebeeld dat gekenmerkt werd door ontsteking en verlies van de (myeline)schede van de zenuw. Deze experimentele ontsteking van hersenen en ruggemerg had zeer veel gelijkenissen met multipele sclerose. Er werd voorzichtig geopperd dat het myeline zelf wel eens het primaire doelwit zou kunnen zijn, doch een auto-immune origine van die agressie werd niet herkend. Evenzo bleek het serum van konijnen die geïmmuniseerd waren met nierextracten van ratten, in staat om bij ratten chronisch nierlijden te veroorzaken. Men noemde deze schadelijke componenten van het serum ‘nefrotoxines’. Ondanks de opvallende gelijkenis van het geïnduceerde nierlijden met de gekende, toen nog onverklaarde humane glomerulonefritis (inflammatie van de nierfilter), legde men geen verband. Humane glomerulonefritis werd, ondanks deze bevindingen, blijvend beschouwd als een ‘overgevoelige staat’ van het nierweefsel. De suggestie dat spontaan ontwikkelde autonefrotoxines misschien aan de basis zouden liggen, bleef een brug te ver.
Na de Tweede Wereldoorlog leek het tij te keren. Meer en meer werd auto-immuniteit aanvaard als een oorzaak van pathologie. Dit was onder meer het gevolg van een stoutmoedige paper die James Gear in 1946 publiceerde. Hierin formuleerde hij een hypothese over de ontstaansmechanismen van hemolytische crisissen uitgelokt door een malaria-infectie. Hij gebruikte de termen ‘autoantigen’, ‘auto-antistof’ en refereerde aan de originele paper uit 1904 over autohemolyines van Donath en Landsteiner. De hypothese en de gewaagde publicatie ervan zetten de toon voor de komende twintig jaar. Het openen van de ogen voor de realiteit van de horror autotoxicus, ondanks jarenlange intuïtieve weerstand, was een geleidelijk proces en het gevolg van een niet langer te negeren accumulatie van data, vergaard in een andere onderzoekscontext dan de zoektocht naar de realiteit van auto-immuniteit.
Auto-immune hemolytische anemie was in 1951 de eerste auto-immune aandoening waarvoor een simpele en diagnostische test beschikbaar was
Het opsporen van antistoffen bij pasgeboren babies van rhesusnegatieve moeders was een test die reeds jarenlang werd uitgevoerd. Als ze deze test uitvoerden bij patiënten met een niet-aangeboren vorm van afbraak van de rode bloedcellen (hemolyse), observeerden de onderzoekers tot hun verbazing binding van antilichamen aan het rode bloedceloppervlak, met snelle hemolyse tot gevolg. Dit is een mijlpaal in de geschiedenis: auto-immune hemolytische anemie was in 1951 – bijna vijftig jaar na het artikel van Landsteiner – de eerste auto-immune aandoening waarvoor een simpele en diagnostische test beschikbaar was, en de eerste aandoening met het prefix ‘auto-immuun’. In 1948 beschreef Hargraves een speciale cel, die vooral bleek voor te komen in het beenmerg van patiënten met systemische lupus erythematosus (SLE), een reumatische bindweefselaandoening gekenmerkt door huid-, gewrichts- en orgaanaantasting. Hij ontdekte dat het ging om cellen die celkernen van andere cellen opslokten, en dat deze cellen dit deden onder invloed van een antilichaam dat circuleerde. Dit antilichaam was als een volwaardige autoantistof gericht tegen componenten van lichaamseigen celkernen. Meer nog, de hoeveelheid aanwezige antilichamen bleek overeen te komen met de activiteit van de ziekte. Deze gegevens suggereerden een duidelijke auto-immune basis voor deze tot dan toe onbegrepen aandoening. In dezelfde periode werd ook vooruitgang geboekt in het ontraadselen van andere reumatische ziekten.
Erik Waaler was in 1940 in een Noors laboratorium verantwoordelijk voor het uitvoeren van de Wassermantest, een diagnostische test voor syfilis. In deze test werd in een van de testtubes serum van de te testen patiënt toegevoegd aan rode bloedcellen (RBC) van schapen die bekleed waren met antilichamen. Toevoegen van serum van de patiënt zou moeten leiden tot afbraak van de RBC van schapen, tenzij de complementfactoren in het serum van de testpatiënt reeds zouden zijn opgebruikt als gevolg van de aanwezigheid van andere antistoffen door een actieve syfilisinfectie. Tot Waalers verwondering observeerde hij iets vreemd: de rode bloedcellen werden niet afgebroken, maar klonterden samen. Dit fenomeen bleek het gevolg van antilichamen die gericht waren tegen de antilichamen die de RBC bekleedden. De patiënt van het serum in kwestie had reumatoïde artritis. Waaler presenteerde zijn bevindingen op een congres, waar niemand warmliep voor zijn verhaal. Kort daarna raakte hij betrokken in de Tweede Wereldoorlog en nadien kwam hij niet meer terug op zijn eerdere bevindingen. In 1948 observeerde Harry Rose in Columbia University hetzelfde fenomeen, toen hij in een andere testsetting het serum van zijn laborant, een gekende patiënt met reumatoïde artritis, gebruikte. Rose beschreef dit antilichaam als reumafactor (RF) en bevestigde de aanwezigheid ervan in vele andere patiënten met reumatoïde artritis. Waaler en Rose hebben elkaar nooit ontmoet, hoewel Waaler hier wel op aanstuurde. Rose zou naar verluidt de rest van zijn wetenschappelijke carrière hebben geprobeerd om de bevindingen van Waaler te minimaliseren. De Waaler-Rose-test ter opsporing van de aanwezigheid van reumafactor draagt vandaag terecht de naam van beide wetenschappers. De ontdekking van de reumafactor heeft een onderzoeksstroom in gang gezet die heeft geleid tot de beschrijving van immuuncomplexen in kraakbeen en gewrichtsweefsel, en de ontrafeling van de inflammatoire processen in reumatoïde artritis.
De essentie van auto-immuniteit is dat het immuunsysteem geen correct onderscheid kan maken tussen lichaamseigen en lichaamsvreemde componenten
Het definitieve einde van de periode van de horror autotoxicus wordt gemarkeerd door de klonale selectietheorie van Frank MacFarlane Burnet in 1957. Eigenlijk is de essentie van auto-immuniteit dat het immuunsysteem geen correct onderscheid lijkt te kunnen maken tussen lichaamseigen en lichaamsvreemde componenten, tussen ‘zelf’ en ‘niet-zelf’. Ergens in de biologische ontwikkeling moet er zich dus een proces afspelen waarbij de immuuncellen die zouden kunnen gaan reageren met lichaamseigen componenten (‘zelf’), weggeselecteerd worden en dus enkel immuuncellen gericht tegen lichaamsvreemde componenten (‘niet-zelf’) overblijven. Het is exact dit proces waar Burnet zich voor interesseerde. Hij werd geprikkeld door de onuitputbare variabiliteit in antistoffen die er leek te bestaan. De eerste denkers, met Ehrlich als voornaamste, geloofden dat het antigen het te vormen antistof bepaalt, stuurt en leidt. Het antistof zou als het ware geboetseerd worden op het antigen, volgens het principe van vraaggestuurd aanbod. Burnet had hier intuïtief problemen mee en paste het concept van darwiniaanse populatiegenetica toe op het niveau van immuuncellen. Hij stelde dat ieder dier beschikt over ontelbare witte bloedcellen, die ‘verantwoordelijk’ zijn voor het uitschakelen van een welbepaald type antigen, door middel van een receptor (antistof) op hun celoppervlak. Wanneer een dergelijke cel ‘bij toeval’ het juiste antigen tegenkomt en bindt, wordt ze gestimuleerd tot deling (klonale expansie), verdere ontwikkeling en productie van grote aantallen identieke antistoffen. Witte bloedcelklonen die lichaamseigen stoffen (autoantigenen) herkennen, blijken in een vroeg stadium in de ontwikkeling geëlimineerd te worden. Zelftolerantie of zelfherkenning is dus niet erfelijk, verboden klonen worden (pas) uitgeschakeld zodra ze ontstaan. Foutieve activatie van een dergelijke verboden kloon, of het falen van tijdige eliminatie, ligt aan de basis van auto-immuniteit. Burnet kreeg in 1960 de Nobelprijs voor het ontdekken van het mechanisme van verworven immunologische tolerantie.
Auto-immuniteit als ziektemechanisme werd uiteindelijk dus pas na een halve eeuw erkend in 1948; de naam zelf vond pas doorgang in het begin van de jaren 1950. In 1963 verscheen het eerste handboek met oplijsting van alle ziekten met een vermoedelijke auto-immune origine (multipele sclerose, reumatoïde artritis, systemische lupus erythematosus, hemolytische anemie, chronische inflammatie van schildklier, nieren, darmen en lever). De organisatie en publicatie van een ‘International Conference on Autoimmunity’ in 1964 betekende de publieke erkenning en consensus over de realiteit van auto-immuniteit als oorzaak van humane pathologie. Vanaf de jaren 1960 ontstond een nieuwe generatie immunologen, met expertise in genetica, biologie en verschillende medische subdisciplines. Het bestuderen van auto-immuniteit en auto-immune aandoeningen vervoegde de hoofdstroom van de immunologische wetenschap en leidde tot de naoorlogse explosie in het biomedische onderzoek. De volgende decaden worden gekenmerkt door een ongekend snelle verdere ontrafeling van de complexiteit van ons immuunsysteem. Vanaf de vroege jaren 1960 stond de techniek op punt om in routine laboratoriumsettings autoantistoffen met behulp van fluorescentie microscopie te detecteren, hetgeen resulteerde in een steeds uitdeinend aantal ziekten die als auto-immuun moeten worden beschouwd.
De (her)ontdekking van de auto-immuniteit vanaf de jaren 1960 heeft grote gevolgen gehad voor de patiënt. De diagnose van een auto-immune ziekte leidde hen naar een nieuw traject binnen de moderne geneeskunde. Het mag een geluk heten dat de geboorte van de auto-immuniteit in de tijd samenviel met het ontdekken en de introductie van de corticosteroïden, de bijnierschorshormonen. Behandeling van de auto-immune aandoeningen was in de beginjaren in hoge mate gebaseerd op gebruik van hoge dosissen steroïden, maar was zeker niet vrij van nevenwerkingen (diabetes, osteoporose, huidveranderingen). Hierdoor ontstond algauw een gemotiveerde zoektocht naar de ontwikkeling en het introduceren van steroïdsparende, immuunmodulerende therapieën als bestraling, chemotherapie, methotrexaat (1956) of azathioprine (vroege jaren 1960): producten die tot vandaag nog behoren tot het basisarsenaal in de aanpak van auto-immune aandoeningen. Het huidige wetenschappelijke onderzoek vordert nog steeds met rasse schreden. Een van de betrachtingen is net die ingenieuze regulatorische capaciteit van ons immuunsysteem aan te wenden in een poging om zichzelf opnieuw te controleren. Of hoe de lang miskende vijand misschien terug een bondgenoot kan worden.
Warwick Anderson en Ian R. Mackay, Intolerant Bodies. A Short History of Autoimmunity. (John Hopkins University Press, 2014).
Ellen de Langhe is als reumatoloog verbonden aan het UZ Leuven en KU Leuven.
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivs 3.0 Unported License