In België wordt één op acht vrouwen getroffen door borstkanker. Het is een erg heterogene aandoening waarvan de prognose na behandeling verschilt naargelang van het borstkankertype en het individu. Bij één op zeven patiënten blijkt de tumor echter ‘triple negatief’ te zijn, een aandeel dat nog stijgt bij patiënten met een vroegtijdig herval. Dit type is meestal, maar daarom niet altijd, een agressievere vorm van borstkanker. De zoektocht naar nieuwe therapieën is erg complex.

Nieuwe therapieën voor triple negatieve borstkanker (#38)

olivier brouckaert en patrick neven

Borstkanker is een vaak voorkomende aandoening. Het risico dat een Vlaamse vrouw gedurende haar leven borstkanker ontwikkelt is één op acht. De laatste jaren is er een stagnatie in het aantal nieuwe diagnoses volgens de Belgische Kankerregistratie. Het ziekteverloop (of de prognose) na een behandeling voor borstkanker verschilt naargelang van het borstkankertype en het individu. Borstkanker is dus een erg heterogene aandoening, en naast de tumorbiologie spelen ook de gastheer of -vrouw en omgevingsfactoren een belangrijke rol. Zo kunnen vrouwen met op het eerste gezicht een zelfde type borstkanker met dezelfde kenmerken een verschillende therapierespons en een verschillend ziekteverloop hebben. In dit essay bespreken we het ‘triple negatieve’ type van borstkanker. Zoals verderop zal blijken, is dit niet zelden een agressief type, ook al omdat de mogelijkheden voor behandeling beperkter zijn dan bij het hormoongevoelige type, en omdat chemotherapie niet altijd effectief is door resistentie. Wetenschappelijke doorbraken om dit soort borstkanker nog beter te behandelen zijn nodig.

Om de term ‘triple negatief’ te begrijpen lichten we enkele historische mijlpalen in het onderzoek naar borstkankerbehandelingen toe. In de negentiende eeuw werd het duidelijk dat borstkanker een zeer heterogene aandoening is. De Schotse chirurg Sir Thomas Beatson legde een verband tussen de eierstok en de borst op basis van experimenteel onderzoek bij melkproducerend vee en konijnen. Hij toonde aan dat borstcellen stoppen met groeien en blijvend melk produceren als de eierstokken worden verwijderd. Toen deze bevinding werd toegepast op de mens, zag men dat het wegnemen van de eierstokken bij vrouwen met een lokaal gevorderde, niet meer te opereren borstkanker leidde tot een tijdelijke afname in het borstkankervolume. Dit werd bevestigd door andere onderzoekers, met een gunstig ziekteverloop bij één op drie en vooral bij jonge vrouwen met uitgezaaide borstkanker. Aangezien eierstokken dé productieplaats zijn van het vrouwelijke hormoon bij de vrouw in premenopauze, was hiermee de basis gelegd voor het onderscheid tussen hormoongevoelige en niet-hormoongevoelige borstkanker.

Dit concept werd in de twintigste eeuw verder uitgewerkt met de ontdekking van eiwitten die de vrouwelijke hormonen binden, de zogenaamde hormonale receptoren (de oestrogeenreceptor (ER) en de progesteronreceptor (PR)). Dit zijn als het ware antennes die signalen van buitenaf ontvangen, en het gedrag van de cel sturen. Ze kunnen ook aanwezig zijn in normale cellen, maar in kankercellen veroorzaken, stimuleren en onderhouden ze vaak aberrant gedrag. De ontdekking van antihormonale medicatie die hierop inspeelt, in de jaren 1970, was de grootste vooruitgang in de behandeling van hormoongevoelige borstkanker. Naast die hormonale receptoren onderstreepte de ontdekking van de HER-2-receptor (humane epidermale groeifactor receptor 2), in de jaren 1990, bij één op acht borstkankers opnieuw de diversiteit die deze ziekte kenmerkt. Net zoals ER en PR kan de HER-2-receptor worden vergeleken met een antenne die signalen ontvangt van buitenaf en zo het gedrag van de kankercel aanzet tot afwijkend gedrag. Precies zoals er antihormonale therapieën ontwikkeld werden tegen de activering van de ER, zijn er in het laatste decennium ook gerichte therapieën ontwikkeld tegen deze HER-2-receptor (trastuzumab, lapatinib). Hierdoor wordt de activiteit ter hoogte van deze receptor onderdrukt met het stilvallen van de celgroei. De diversiteit in de aan- of afwezigheid van deze drie receptoren kenmerkt verschillende soorten borstkanker. De borstkanker die alle drie receptoren mist, is per definitie een ‘triple negatieve borstkanker’. Het is duidelijk dat dergelijke gevallen niet behandeld kunnen worden met een antihormoontherapie en/of een gerichte therapie tegen de HER-2-receptor. Daarom is deze tumor een echte uitdaging voor de arts maar ook voor de wetenschap. Ook al wordt steeds chemotherapie toegevoegd aan de lokale behandeling, toch hervallen deze borstkankers sneller. Ook dan weer zijn er minder behandelingsmogelijkheden dan bij de hormoongevoelige borstkankers.

Triple negatieve borstkanker kan niet worden behandeld met de klassieke antihormoontherapieën

Borstkanker is triple negatief bij één op acht vrouwen met deze diagnose, maar is vaker het type van borstkanker dat gevonden wordt bij jonge vrouwen. Hetzelfde geldt voor vrouwen met een specifieke genetische of erfelijke voorbeschiktheid. Vrouwen met een mutatie in het BRCA1-gen hebben een hoog risico om borst- en/of eierstokkanker te ontwikkelen. Meer dan 75 % van deze borstkankers zijn triple negatief. Deze vrouwen laten soms preventief de eierstokken verwijderen, waardoor niet alleen hun risico op eierstokkanker vermindert, maar ook hun kans op het ontwikkelen van een triple negatieve borstkanker. Hoe hormonale invloeden het ontstaan van triple negatieve borstkankers toch kunnen beïnvloeden, is niet goed begrepen, maar mogelijk zijn de voorlopercellen of stamcellen van deze soort borstkankers wel hormoongevoelig. Bij BRCA1-positieve vrouwen die hun eierstokken niet lieten verwijderen, daalde het risico op triple negatieve borstkanker naarmate hun leeftijd toenam. Mogelijk beïnvloedt een toenemende leeftijd de functie van het BRCA1-gen. Maar het is ook mogelijk dat er op hogere leeftijd meer gevallen van ‘ouderdomsborstkanker’ voorkomen die frequenter hormoongevoelig zijn. In sommige centra worden vrouwen die op jonge leeftijd een triple negatieve borstkanker ontwikkelen, aangespoord om het erfelijke karakter te laten nakijken, om zo na te gaan of ze draagster zijn van gekende genmutaties.

De verscheidenheid van borstkanker blijkt uit het microscopisch onderzoek. De patholoog bekijkt onder andere de aan- of afwezigheid van ER, PR en HER-2, maar ook de mate van hun expressie. Als borstkankercellen niet aankleuren na het toevoegen van een antistof die ER, PR of HER-2 bindt, is dit een triple negatieve tumor. Triple negatieve tumoren zijn vaak ook groter bij diagnose, en hun microscopische opbouw toont een agressiever uitzicht. Het zijn vaak hardere tumoren, die bovendien op korte termijn worden ontdekt. Ze kunnen daarom bijvoorbeeld opduiken tussen twee geplande screeningsronden bij bevolkingsonderzoek. Een dergelijke snelle groei leidt vaak ook tot specifieke microscopische kenmerken zoals ‘pushing borders’ (een tumor die goed afgelijnd is en het omgevende normale weefsel wegduwt) en ‘centrale necrose’ (een tumor die zo snel groeit dat de bloedvoorziening ontoereikend wordt, zodat de tumor soms deels (centraal) afsterft). Soms is er ook sprake van een uitgesproken immunologische afweer van de gastheer, die te zien is in de aanwezigheid van bepaalde cellen die onze afweer vormen (een prominent lymfocytair of ontstekingsinfiltraat) in en rondom de tumor. Ondanks het agressieve beeld van triple negatieve borstkanker gaat dit type borstkanker opvallend minder vaak gepaard met lymfeklieraantasting, bijvoorbeeld ter hoogte van de okselstreek. Dit lijkt op het eerste gezicht gunstig, maar toch doen heel wat van deze triple negatieve borstkankers het op korte termijn minder goed met een snel ontstaan van uitzaaiingen. Binnen die groep bestaat er echter ook heel wat diversiteit. Dat is recent ook door moleculair onderzoek aangetoond. Zo zijn er bepaalde subgroepen van triple negatieve borstkankers waar de patiënt zelfs een opvallend betere prognose heeft. Verder onderzoek is nodig om die groepen correct te identificeren (bijvoorbeeld microscopische kleuringen) en om patiënten correct te informeren over hun risico op herval en het nut van algemene therapie (lees: chemotherapie).

Binnen de groep van triple negatieve borstkankers bestaat er ook heel wat diversiteit

Het is algemeen bekend dat een patiënt met een triple negatieve tumor de eerste vijf jaar meer kans heeft op herval dan een patiënt met een ER-positief type. Maar na vijf tot tien jaar is dat omgekeerd: dan hebben deze patiënten weinig kans op herval van triple negatieve tumoren. De voorkeursplaats van herval verschilt ook, ook al is dat geen wet. Hormoongevoelige tumoren komen makkelijker in het bot en de huid terug, terwijl triple negatieve borstkankers eerder uitzaaien naar abdominale organen, zoals de longen, en de hersenen. Een subgroep van triple negatieve borstkankers, het zogenaamde ‘basal’ subtype (herkenbaar met behulp van specifieke immunohistochemische kleuringen) heeft ook meer kans lokaal te hervallen dan andere triple negatieve of hormoongevoelige borstkankersubtypes.

De chirurgische aanpak van triple negatieve borstkanker verschilt niet van andere borstkankertypes. De behandeling van borstkanker is niet alleen lokaal (operatieve behandeling van de tumor en lymfeklieren) maar er is ook een ‘toegevoegde’ behandeling. Die toegevoegde therapie is dikwijls lokaal (bestraling of radiotherapie) en meestal ook algemeen omdat ze via de bloedbaan het hele lichaam bereikt. Deze algemene therapie (na verwijdering van de tumor) wordt toegepast voor het geval er toch al uitzaaiingen zouden zijn die op het ogenblik van de diagnose nog niet opspoorbaar zijn, en biedt een grotere kans op overleving. Indicaties voor radiotherapie (bestraling) zijn zoals de operatieve aanpak niet anders bij triple negatieve borstkanker dan bij andere types. Gezien de afwezigheid van ER, PR en HER-2 zijn de hormonale behandelingen tegen de ER en PR noch de gerichte therapie tegen de HER-2-receptor werkzaam bij triple negatieve borstkanker.

Aangezien triple negatieve borstkanker bekend staat om zijn hoge risico op vroegtijdig hervallen (als de patiënten hervallen is dat meestal binnen de eerste drie tot vijf jaren na de diagnose), wordt meestal geopteerd voor een nabehandeling met chemotherapie. Chemotherapie werkt, in tegenstelling tot hormoontherapie, minder specifiek op bepaalde satellieten van een cel. Chemotherapie remt de deling van snel delende cellen zoals deze van triple negatieve borstkankercellen, maar ook van gezonde snel delende lichaamscellen wat leidt tot klassieke nevenwerkingen als haarverlies (haarcellen), vermoeidheid (rode bloedcellen) en verminderde afweer (witte bloedcellen). Sommige van deze triple negatieve tumoren reageren erg goed op chemotherapie, andere dan weer veel minder. Dit weten we uit studies waarbij vrouwen met een operabele triple negatieve borstkanker eerst chemotherapie kregen en pas daarna een operatie. Een aantal vrouwen reageert zo goed op de chemotherapie, dat de borstkanker na hun operatie microscopisch niet meer terug te vinden is. Dergelijke ‘complete pathologische respons’ gaat gepaard met een uitstekende prognose. Patiënten bij wie de tumor niet helemaal verdween met chemotherapie, doen het op termijn dan weer minder goed.

We hebben vandaag onvoldoende gegevens om te kiezen voor een bepaald type of specifieke chemotherapie indien de borstkanker triple negatief is. Het type chemotherapie houdt dus geen rekening met de ER- of PR-status van de borstkanker. Wetenschappelijk onderzoek en klinische studies concentreren zich op nieuwere behandelingen, onder andere nieuwe chemotherapiecombinaties of combinaties van chemotherapie met ‘gerichte’ therapieën die vaak een nieuwe antenne aanvallen die dan wel specifiek zou zijn voor dit triple negatief type. Spijtig genoeg is er nog altijd geen systemische ‘toegevoegde’ therapie tegen een dergelijke antenne ter beschikking bij vroegtijdige diagnose. Dat is wel het geval als de tumor al uitgezaaid is. Hier hebben nieuwere behandelingen al hun nut bewezen: ze verbeteren de vooruitzichten en verlengen de periode waarin de tumorgroei wordt beheerst. Sommige van de nieuwere therapieën richten zich tegen de aanmaak van nieuwe bloedvaten die de borstkanker voeden. Ook hier moet nog een hele weg worden afgelegd, maar sommige van deze producten zijn al beschikbaar in de dagelijkse klinische praktijk, zoals bevacuzimab. Andere interessante invalshoeken die momenteel onderzocht worden, zijn antistoffen tegen de androgeen-receptor maar ook tegen HER-1 of EGFR (epidermal growth factor receptor-1, behorend tot dezelfde familie als HER-2-receptor), aan te vallen satellieten die aanwezig zijn in triple negatieve borstkankers. Een aparte groep moleculen die al een tijdje in onderzoek is, zijn inhibitoren van PARP (poly-adenosine difosfaat ribose polymerase), een eiwit dat DNA-schade kan herstellen. Dit eiwit treedt frequent op bij BRCA1-draagsters met triple negatieve borstkanker, maar ook bij andere triple negatieve patiënten. De tot op heden bekomen resultaten zijn vandaag echter nog niet toepasbaar in de kliniek. Wat we hier bespraken, is slechts een korte opsomming, maar elke stap vooruit, hoe moeizaam ook, is er één gewonnen. Op dit ogenblik kunnen we wel zeggen dat dankzij de huidige toegevoegde chemotherapie bij triple negatieve borstkanker mensen meer kans hebben om te overleven dan vroeger. Onderzoek naar nog betere therapieën concentreert zich voornamelijk op dit type van borstkanker met hopelijk later nog een betere prognose.

Sommige van de nieuwere therapieën richten zich tegen de aanmaak van nieuwe bloedvaten die de borstkanker voeden

De meeste vrouwen met een vroegtijdig ontdekte borstkanker hervallen nooit, dankzij de lokale (operatie en soms bestraling) en algemeen ‘toegevoegde’ therapie (antihormoon-, chemotherapie of eerst chemo- gevolgd door vijf jaar antihormoontherapie). Gemiddeld en bij diagnose is één op acht borstkankers triple negatief, dit wil zeggen geen expressie van ER, PR of HER-2. Dit aandeel is meer indien we borstkankers beschouwen bij jonge vrouwen, bij vrouwen met een erfelijke aanleg voor borst- en eierstokkanker of bij vrouwen die snel hervallen van borstkanker. Het is meestal, maar niet altijd, een type met een agressief gedrag en er is een subgroep die heel gevoelig is voor chemotherapie. Mits correcte chirurgische (borstsparend of borstamputatie) en toegevoegde behandeling (soms radiotherapie meestal chemotherapie) is genezing van triple negatieve borstkanker erg waarschijnlijk. De kans op het ontstaan van uitzaaiingen door triple negatieve tumoren lijkt in het algemeen iets groter dan bij hormoongevoelige borstkankersubtypes, en indien metastasen bij dit subtype optreden, is dat typisch in de eerste jaren na de eerste behandeling. Betere therapieën, specifiek voor triple negatieve borstkanker, zijn in onderzoek, op komst en veelbelovend. In de toekomst moeten we triple negatieve borstkankers onderling nog beter kunnen onderscheiden, namelijk deze met een laag risico op herval omdat men zo kan vermijden dat die patiënten onnodig blootgesteld worden aan therapieën met mogelijk ernstige nevenwerkingen.

William D. Foulkes, Ian E. Smith, Jorge S. Reis-Filho, ‘Triple-Negative Breast Cancer’. In: The New England Journal of Medecine, 363 (20), november 2010.

Olivier Brouckaert en Patrick Neven zijn als gynaecologisch oncologen verbonden aan Dienst Multidisciplinair Borst Centrum, UZ Leuven.