toen eind 2015 een zika-epidemie uitbrak in brazilië kwam dit virus voor het eerst op het voorplan. toch werd het al in 1947 geïsoleerd uit een resusaapje in uganda. het virus, dat overgedragen wordt door de aedesmuggen heeft zich sindsdien verspreid naar andere delen van de wereld, en recent ook naar het amerikaanse continent. de toenemende globalisering, de explosieve stijging van personen- en goederentransport, de verstedelijking en klimatologische veranderingen dragen er alle toe bij dat dit virus maar ook andere, en misschien nog gevaarlijker, infecties zich in geen tijd intercontinentaal kunnen verspreiden.

De verspreiding van het zikavirus

Kevin Ariën

Het zikavirus werd voor het eerst – en eerder toevallig – geïsoleerd uit een rhesusaapje uit het Zikabos in Uganda. We schrijven 1947. Het maakt deel uit van de familie van de flavivirussen, waartoe ook onder andere het knokkelkoortsvirus (dengue) en het gelekoortsvirus behoren, en het wordt overgedragen door Aedesmuggen. Pas in 2007 werd het zikavirus voor de eerste keer buiten het Afrikaanse en Aziatische continent opgemerkt tijdens een kleine epidemie in Yap, een eiland van de Federale Staten van Micronesia, gesitueerd ten noorden van Papoea in de Grote Oceaan. Toen raakten naar schatting een vijftigtal mensen besmet. Serologische studies waarbij gezocht wordt naar antilichamen gericht tegen het zikavirus, toonden aan dat het virus wijdverspreid voorkomt in Afrika, op het Indische subcontinent en in Zuidoost-Azië. Hoewel er sterke twijfels zijn over de specificiteit van de testen voor het opsporen van zika-antilichamen – een probleem dat zich nu opnieuw stelt voor de klinische diagnostiek – werd het virus in 1966 wel geïsoleerd uit Aedesmuggen in Maleisië. Sindsdien heeft het zich snel verspreid naar andere delen van Zuidoost-Azië, Frans-Polynesië en meer recent het Amerikaanse continent.

Ook andere virussen zoals dengue, gele koorts en chikungunya hebben zich de voorbije decennia op een globale schaal verspreid en voor epidemieën gezorgd

Zika is maar één van de vele virussen die door Aedesmuggen worden overgedragen. Andere virussen zoals dengue, gele koorts en chikungunya hebben zich de voorbije decennia op een globale schaal verspreid en voor epidemieën gezorgd. Dit werd steeds voorafgegaan door een expansie en invasie van Aedesmuggen in nieuwe gebieden als gevolg van de toenemende globalisering, een explosieve stijging in personen- en goederentransport en klimatologische veranderingen. Aedesmuggen zijn één van de grootste invasieve soorten en kunnen zich makkelijk en snel aanpassen aan nieuwe omstandigheden. Een toenemende verstedelijking, waarbij steeds meer mensen op een kleine oppervlakte gaan wonen, hebben ook de omstandigheden voor het ontstaan en onderhouden van epidemieën fundamenteel beïnvloed.

Zika kwam pas echt op het voorplan met de epidemie in Brazilië eind 2015 en de massale verspreiding die daarop volgde in 2016 naar meer dan vijftig landen in Zuid-, Centraal- en Noord-Amerika. Er werden naar schatting anderhalf miljoen mensen geïnfecteerd met het virus, maar exacte tellingen zijn er niet en in realiteit gaat het zeker om veel meer gevallen. Zowat vier op de vijf infecties met het zikavirus verlopen zonder enige symptomen. De overblijvende twintig procent klaagt over (lichte) koorts, huiduitslag, hoofdpijn, spier- en gewrichtspijn en moeheid. In uitzonderlijke gevallen zijn er neurologische verwikkelingen, zoals het Guillain-Barré-syndroom (GBS) en het zika congenitaal syndroom (ZCS) bij de foetus van moeders die een besmetting met het zikavirus opliepen tijdens hun zwangerschap. Vooral omwille van deze laatste complicatie is het zikavirus een belangrijk thema in ‘global health’ en heeft de Wereldgezondheidsorganisatie in februari 2016 de zika-epidemie verheven tot een ‘public health emergency of international concern’ (PHEIC), een noodtoestand die intussen alweer is afgeblazen.

Zowat vier op de vijf infecties met het zikavirus verlopen zonder enige symptomen, maar in uitzonderlijke gevallen zijn er neurologische verwikkelingen

GBS is een aandoening van het zenuwstelsel waarbij de isolerende myelinelaag rond de zenuwen degenereert. Myeline is belangrijk om een goede geleiding van zenuwimpulsen mogelijk te maken en het verlies ervan resulteert in spierzwakte en verlamming. De eigenlijke oorzaak is onbekend, maar er zijn enkele verbanden gevonden. De meest gangbare theorie zegt dat het gaat om een antilichaamreactie tegen antigenen in de myelineschede van zenuwvezels. Deze auto-immuunreactie is in verband gebracht met voorafgaande infectie door verschillende bacteriën of virussen, waaronder dus ook het zikavirus.

De eerste vaststelling van een toename van GBS gebeurde tijdens de zika-uitbraak in Frans-Polynesië in 2013-2014. GBS is eerder zeldzaam en komt in de normale populatie bij één tot twee per 100 000 personen voor. Een clustering van gevallen is dus steeds verdacht. Een patiëntcontrolestudie in Frans-Polynesië met 42 patiënten met GBS toonde aan dat er een link was met een recente flavivirusinfectie. In oktober 2015 werd er ook een toename van het aantal GBS-gevallen gezien in Brazilië en vanaf december 2015 ook in Colombia, El Salvador, Frans-Guyana, Honduras, Venezuela, Suriname en delen van de Caraïben waar zika voorkwam. Het is opvallend dat er bij voorgaande uitbraken van dengue en chikungunya in diezelfde regio geen toename van GBS werd gerapporteerd. Hoewel het onderliggende mechanisme van zika-geïnduceerde GBS niet gekend is, wordt aangenomen dat zika een ‘trigger’ is voor GBS. Lopende patiëntcontrolestudies in Brazilië, Colombia, Mexico en Argentinië zullen binnenkort hopelijk bijkomende inzichten geven.

Microcefalie is een aandoening waarbij de schedelomtrek van pasgeboren baby’s kleiner is dan normaal en aanleiding geeft tot motorische, sensorische en cognitieve afwijkingen

Een andere belangrijke complicatie van een infectie met het zikavirus – en één die zeker verderstrekkende gevolgen heeft – is het zika congenitaal syndroom (ZCS) bij de foetus. Dit syndroom omvat allerlei neurologische aandoeningen waaronder microcefalie, misvormingen en verkalkingen (calciumafzetting) in de hersencortex, oogproblemen, gehoorverlies, slikmoeilijkheden, algemene prikkelbaarheid en motorische problemen. Microcefalie is een aandoening waarbij de schedelomtrek van pasgeboren baby’s kleiner is dan normaal en aanleiding geeft tot een variërende graad van motorische, sensorische en cognitieve afwijkingen. Het wordt gekenmerkt door een verminderde productie van neuronen tijdens de foetale hersenontwikkeling als gevolg van het afsterven of verminderde proliferatie van corticale voorlopercellen. Onderliggende oorzaken zijn vaak genetische defecten maar ook microbiële infecties in de baarmoeder. De zogenaamde TORCHS-pathogenen (toxoplasma, rubellavirus, cytomegalovirus, herpesvirus en syfilis) die congenitale infecties kunnen veroorzaken, kunnen ook microcefalie veroorzaken. Hoewel verschillende flavivirussen geassocieerd kunnen zijn met neurologische symptomen en infectie van de hersenen bij kleine kinderen, zoals het westnijlvirus en het Japanse encefalitisvirus, is zika het eerste flavivirus dat zo duidelijk geassocieerd is met ernstige congenitale neurologische afwijkingen. Verschillende studies in gerenommeerde wetenschappelijke tijdschriften hebben intussen het oorzakelijke verband van de zikavirusinfectie en microcefalie aangetoond. RNA van het zikavirus werd aangetoond in de placenta, amnionvocht en foetaal hersenweefsel, en zika-antilichamen werden gevonden in het hersenvocht van pasgeborenen.

Een zika-infectie tijdens de zwangerschap resulteert in schade ter hoogte van de placenta, de fysische barrière die de foetus van infecties moet beschermen. Deze schade werd aangetoond bij vrouwen en in verschillende muismodellen. Laboratoriumexperimenten toonden aan dat humane placentale macrofagen en cytotrofoblasten met zika geïnfecteerd kunnen worden en als gevolg daarvan een type 1-interferonrespons en een pro-inflammatoir milieu creëren. Als gevolg daarvan wordt de placentale barrière gehypothekeerd en kan het virus zo de foetus bereiken. Dat zika ‘neurotroop’ is (dit wil zeggen een voorkeur heeft voor cellen van het zenuwstelsel) is al lang geweten. Experimenten met muizen in 1971 toonden dat al aan, nog lang voor er sprake was van een globale verspreiding van het virus. Een stortvloed aan recente publicaties laat zien dat het zikavirus voorlopercellen van het centrale zenuwstelsel (zogenaamde neuronale progenitorcellen of NPC) infecteert in zowel muizen als mensen, met desastreuze gevolgen voor de zich ontwikkelende hersenen. Infectie van deze NPC ontregelt de normale celproliferatie, celcyclus en differentiatie waardoor celdood optreedt.

Momenteel zijn er twee denkpistes om te verklaren hoe het zikavirus de foetale hersenontwikkeling verstoort. Zika zou simpelweg NPC’s kunnen doden of het aantal celdelingen kunnen beïnvloeden, en samen met een verhoogde expressie van TLR3 (een receptor die ‘gevaar’ signaleert) het genexpressieprofiel dat de cerebrale ontwikkeling stuurt, verstoren. Een andere verklaring berust op de observatie dat zika radiale gliacellen infecteert. Deze cellen zijn belangrijke regulatoren in de ontwikkeling en architectuur van de hersenschors. Ze vormen als het ware een weefselskelet waarlangs corticale neuronen kunnen migreren van de (sub)ventriculaire zone naar de cortex. Een recente studie bracht bijkomende argumenten voor deze piste, met het aantonen van de vermoedelijke zikavirusreceptor op radiale gliacellen, vertakte gliacellen (astrocyten genaamd) en NPC’s. Men neemt aan dat een infectie van deze cellen met het virus aanleiding geeft tot een fundamentele verstoring van de vorming van de foetale cortex. De vermoedelijke zikavirusreceptor werd ook gevonden in het netvlies en zou kunnen verklaren waarom kinderen met microcefalie ook oogafwijkingen vertonen.

Een ander flavivirus, het denguevirus, veroorzaakt wereldwijd zowat 300 tot 400 miljoen infecties en bijna 100 miljoen gevallen van knokkelkoorts per jaar. Het merendeel verloopt gelukkig zonder symptomen, maar de infectie kan een ernstiger verloop hebben bij kinderen, ouderen, personen met een verzwakt immuunsysteem, maar ook bij mensen die al eens een dengue-infectie hebben doorgemaakt. Er bestaan namelijk vier soorten – zogenaamde serotypes – van het denguevirus. Na een infectie ben je in principe levenslang beschermd tegen een nieuwe infectie met hetzelfde serotype (hoewel niet absoluut), maar dat gaat niet op voor een tweede infectie met een van de andere serotypes. De antilichamen die ons immuunsysteem opwekt in reactie op een dengue-infectie kunnen namelijk bijdragen aan een ernstiger ziekteverloop bij infectie met een ander serotype – een proces dat bekend staat als ‘antibody-dependent enhancement’ (ADE). ADE gebeurt wanneer antilichamen gericht tegen een vorige dengue-infectie het nieuwe virus herkennen maar niet kunnen neutraliseren. Deze immuuncomplexen worden gebonden door Fc-gammareceptor-dragende cellen en mediëren op die manier de infectie, verhogen de virale lading en activeren onze T-cellen voor de secretie van de tumornecrosefactor (TNF) alfa en andere vasoactieve cytokines – factoren die bijdragen tot een ernstiger ziekteverloop. Het spreekt voor zich dat dit een belangrijk aandachtspunt is bij de ontwikkeling van een denguevaccin dat antilichamen zou opwekken waarbij het risico op een ernstig ziekteverloop na een natuurlijke infectie toeneemt.

Recent werk suggereert dat hetzelfde ADE-proces een rol speelt bij zika-infectie in respons op antilichamen gericht tegen andere flavivirussen. Gezien de gezamenlijke aanwezigheid van dengue en zika in Zuidoost-Azië, en dengue, zika en gele koorts in Latijns-Amerika en Afrika, zijn er grote aantallen mensen met een voorgeschiedenis van flavivirus-infecties en dus een risico voor een ernstiger ziekteverloop bij een secundaire infectie. Deze observatie heeft uiteraard belangrijke bijkomende implicaties voor de ontwikkeling van flavivirusvaccins.

Er blijven nog heel wat onopgeloste vragen over het virus en zijn evolutie, de pathogenese in nieuwe populaties maar ook in individuen die eerder flavivirusinfecties hebben doorgemaakt, de variatie in de graad van ernst van het congenitale syndroom en de onderliggende factoren, over alternatieve manieren van transmissie (zoals via seksueel contact) et cetera. Daarnaast wordt er hard gewerkt aan behandelingen, een preventief vaccin en aan diagnostica die toelaten om ondubbelzinnig besmetting met zika aan te tonen. In België werken onderzoekers van de KU Leuven en van het Instituut voor Tropische Geneeskunde op verschillende van deze thema’s. In 2016 werden drie consortia (ZikaPLAN, ZikAlliance, ZIKAction) gefinancierd door de Europese Commissie om specifiek rond zika te werken. Deze consortia brengen groepen samen van over de hele wereld rond alle relevante onderzoeksvragen en noden betreffende zika in Latijns-Amerika en de Caraïben en zullen in een gezamenlijke inspanning ook een netwerk uitbouwen voor paraatheid en respons rond zika en nieuwe opkomende infectieziekten.

We zijn op dit moment onvoldoende voorbereid op een grote uitbraak van een virus dat dodelijker is en zich makkelijker verspreidt dan wat we tot op heden hebben gezien met zika, dengue en chikungunya, SARS en MERS

Het is duidelijk dat zika één van de passanten uit een langere rij is en dat we ons dus maar beter kunnen wapenen tegen nieuwe uitbraken van gelijkaardige, door muggen overgedragen en andere virussen. We zijn op dit moment onvoldoende voorbereid op een grote uitbraak van een virus dat dodelijker is en zich makkelijker verspreidt (bijvoorbeeld via de lucht) dan wat we tot op heden hebben gezien met zika, dengue en chikungunya, maar ook met de coronavirussen SARS en MERS, en nieuwe influenzastammen. Tot op vandaag zijn we aan het ergste ontsnapt, maar de geschiedenis leert ons dat er talrijke erg dodelijke uitbraken van infectieziekten zijn geweest waaronder de Spaanse griep in 1918 en de pest in de middeleeuwen ongetwijfeld de meeste slachtoffers hebben gemaakt. Alhoewel onze medische praktijken en wetenschappelijke kennis veel verder staan dan in 1918, is de wereldbevolking sindsdien vertienvoudigd, zijn we dichter op elkaar (moeten) gaan leven, grijpen we veel harder in op klimaat en ongerepte territoria en kan in onze sterk geglobaliseerde wereld zo’n virus zich in geen tijd intercontinentaal verspreiden. De tijd dringt.

Fabienne Krauer, Maurane Riesen, Ludovic Reveiz, Olufemi T. Oladapo, Ruth Martínez-Vega, Teegwendé V. Porgo, Anina Haefliger, Nathalie J. Broutet, Nicola Low, WHO Zika Causality Working Group, ‘Zika Virus Infection as a Cause of Congenital Brain Abnormalities and Guillain-Barré Syndrome: Systematic Review’, in: PLoS Medicine, 2017, 14(1), e1002203.
Jonathan J. Miner, Michael S. Diamond, ‘Zika Virus Pathogenesis and Tissue Tropism’, in: Cell Host Microbe, 2017, 21(2), 134-142.
https://zikaplan.tghn.org/

Kevin Ariën is als viroloog verbonden aan het Instituut voor Tropische Geneeskunde in Antwerpen.