Deel dit artikel

uit onderzoek blijkt dat niet alleen de omgeving van de moeder maar ook die van de vader van belang is voor de informatieoverdracht van ouder op kind. de hypothese luidt dat sommige epigenetische kenmerken die tijdens de spermatogenese verworven werden, behouden worden tijdens de embryogenese en bijgevolg overgeërfd worden door het kind. zo kan obesitas van de vader toekomstige gezondheidsaspecten van het nageslacht verstoren.

Obese vaders, hun zaadcellen en hun nageslacht

De epigenetica als boodschapper?

Adelheid Soubry

Een gezonde voeding tijdens de zwangerschap geldt als een belangrijke omgevingsfactor voor een optimale groei en gezondheid van het kind. Voldoende inname van foliumzuur, vitamine B12 en andere micronutriënten zijn noodzakelijk voor de bouw van de cellen en een correcte regulatie van onze genen. Rondom het DNA bestaat een systeem dat men de epigenetica noemt. Dit mechanisme beheert de regulatie van de genen en bijgevolg ook de werking van onze organen. Om een optimale ontwikkeling van een organisme te garanderen is het uiterst belangrijk dat de correcte genen op het juiste moment aan- of uitgeschakeld worden. Kleine verstoringen kunnen leiden tot een onevenwicht in de moleculaire processen en het risico op een chronische ziekte vergroten. Onderzoek toont aan dat de omgeving een belangrijke rol speelt bij het ‘fijnregelen’ van de epigenetische programmering. De concepten omtrent voedingsgebonden epigenetische invloeden van moeder op kind worden bestudeerd binnen een relatief nieuwe tak van de biologie, de ‘Developmental Origins of Health and Disease’ (DOHaD). De effecten vanuit de omgeving – via de moeder aan het kind – omvatten onder andere aangeboren afwijkingen, gedragsstoornissen, obesitas en insulineresistentie, cardiovasculaire aandoeningen en zelfs kanker.

Maar experimenten op dieren en epidemiologische studies bij de mens toonden recent aan dat ook de omgeving van de vader van belang kan zijn bij de overdracht van informatie van ouder op kind. De hypothese luidt dat sommige epigenetische kenmerken die tijdens de spermatogenese verworven werden, behouden worden tijdens de embryogenese en bijgevolg overgeërfd worden door het kind. De voornaamste mechanismen die hierbij een rol spelen zijn veranderingen in de markering op het DNA (DNA-methylatie), wijzigingen in de chromosomale structuur (door middel van eiwitcomplexen die men histonen noemt) en micro-RNAs (een vorm van niet-coderend ribonucleïnezuur). Een interessant maar tegelijk verontrustend gegeven is dat ook niet-voedingsgebonden omgevingsfactoren, zoals pesticiden, plastic verzachters, brandvertragers en rookgedrag, via de vader nadelige effecten kunnen hebben op de gezondheid van hun kinderen en zelfs hun kleinkinderen. Dit doet de dwingende vraag rijzen of het epigenetische systeem als boodschapper kan fungeren om via de gameten (of voortplantingscellen) signalen vanuit de omgeving over te dragen naar het embryo. De vraag is voornamelijk hoe die wijzigingen behouden kunnen worden doorheen alle fasen van de ontwikkeling.

De genetica staat voor een grote uitdaging: ze biedt de mogelijkheid om nieuwe perspectieven op de evolutietheorie van Darwin te ontwikkelen

Dit essay focust op resultaten en hypothesen omtrent de effecten van paternale obesitas en voeding op de voortplantingscellen en het nageslacht. Hiermee openen we het debat omtrent de invloeden van de omgeving op het menselijke epigenoom. De mogelijke gevolgen beperken zich niet alleen tot de zaadcellen (cf. mannelijke fertiliteit) of de gezondheidsstatus van het nageslacht. Blootstellingen tijdens het leven van een individu zouden meerdere generaties later nog meetbaar kunnen zijn. Deze invloed over generaties heen, ook wel de transgenerationele epigenetica genoemd, beschouwen velen als een mogelijke drijfveer van de evolutie van soorten, vooral als deze zich voordeed in een relatief korte tijdspanne. De genetica staat met andere woorden voor een grote uitdaging: ze biedt de mogelijkheid om nieuwe perspectieven op de evolutietheorie van Darwin te ontwikkelen. Het laatste woord is hier nog niet over geschreven en het onderzoek is volop aan de gang.

Het epigenetische mechanisme in onze cellen zorgt voor een zekere kneedbaarheid bij het gebruik van ons genoom. Zijn dynamische eigenschap heeft ertoe geleid dat de omgeving een zekere invloed heeft op de stofwisseling en bijgevolg op onze gezondheidstoestand. Het vermogen van levende organismen om te reageren op vroegere blootstellingen heeft een groeiende interesse teweeggebracht om het DOHaD-paradigma beter te begrijpen.

Een eerste aanwijzing voor het bestaan van een erfelijk epigenetisch effect van vader op kind als gevolg van obesitas – of andere voedingsgerelateerde omstandigheden – bij de mens werd in 2013 gepubliceerd in het wetenschappelijk tijdschrift BMC Medicine. Dit artikel beschrijft de analyses op een geboortecohort NEST (Newborn Epigenetic Study). Hierbij werden ongeveer honderd pasgeborenen van obese en niet-obese vaders in North Carolina (Verenigde Staten) vergeleken. Markeringen op het DNA (onder de vorm van methylgroepen) werden nagegaan ter hoogte van regio’s die de aanmaak van een aantal specifieke eiwitten controleren. De genen die in NEST bestudeerd werden waren de ‘ingeprente’ genen of ‘imprinted genes’. Deze specifieke genen worden gereguleerd door ‘imprinting control regions’ (ICRs). Verstoringen in de DNA-methylatie nabij dergelijke regio’s kan leiden tot een onevenwicht in de aanmaak van het betreffende eiwit. Als gevolg hiervan kunnen de normale fysiologische mechanismen – of de homeostase – in het lichaam scheefgetrokken worden. Dit verhoogt de kans op het krijgen van een chronische ziekte op latere leeftijd. De NEST-studie toonde aan dat obese vaders kinderen verwekken met minder methylgroepen ter hoogte van de ICRs van de volgende genen: Insulin-like Growth Factor 2 (IGF2), Mesoderm-Specific Transcript (MEST), Paternally Expressed Gene 3 (PEG3) en Neuronatin (NNAT). De meeste van deze genen zijn belangrijk voor een snelle groei tijdens de embryogenese en het postnatale leven. Defecten in de IGF2-inprenting werden aangetoond bij ovariumkanker, het syndroom van Silver-Russell, Wilms-tumor en hepatoblastoom. Verlies van inprenting of een abnormale regulatie van MEST en PEG3 werden geassocieerd met hersentumoren en kwaadaardige gezwellen van het dwarsgestreepte spierweefsel. Verder speelt NNAT een rol bij de energiehomeostase in het lichaam en de ontwikkeling van obesitas op jonge leeftijd. Deze associaties zijn resultaten uit onafhankelijke studies en betekenen niet dat kinderen van obese vaders per se deze aandoeningen zullen krijgen. Toch wordt er gesuggereerd dat kleine afwijkingen in DNA-methylatie – als gevolg van omgevingsfactoren – het risico op het krijgen van een chronische ziekte vergroot. Maar meer onderzoek op mens en dier is noodzakelijk om het transgenerationeel epigenetisch mechanisme of het ‘overerven van omgevingssignalen’ beter te begrijpen.

Meer onderzoek op mens en dier is noodzakelijk om het transgenerationeel epigenetisch mechanisme of het ‘overerven van omgevingssignalen’ beter te begrijpen

Hoewel de populatie binnen de NEST-cohort klein was, suggereren de resultaten dat paternale obesitas de toekomstige gezondheidsaspecten van het nageslacht kan verstoren. De epigenetische verschillen gemeten bij het nageslacht kunnen slechts via één weg doorgegeven worden, namelijk via de zaadcellen. Een schematisch overzicht en hypothese werden recent gepubliceerd in Progress in Biophysics and Molecular Biology en wordt in bijgevoegde figuur weergegeven. Net zoals bij andere cellen omvat het epigenetische mechanisme van de zaadcel een proces van methylatie en demethylatie van de DNA-moleculen, met name het actief toevoegen of het weghalen van methylgroepen. Deze markeringen komen tot stand tijdens de gametogenese en verlopen als volgt: in de voorlopers van de zaadcellen (de primordiale kiemcellen) worden ‘oude’ markeringen uitgewist; dit gebeurt reeds tijdens de ontwikkeling van de toekomstige vader terwijl hij nog groeit in de baarmoeder van zijn moeder. Nadien volgt er een progressieve herinstallatie van methylgroepen op het DNA tijdens de prepuberteit wanneer deze cellen (gameten) zich verder ontwikkelen. Dit methylatieproces loopt verder door tot de spermatogenese volledig voltooid is (op volwassen leeftijd). Finaal ontstaan dan de mature zaadcellen die een afgewerkt methylatiepatroon bevatten en klaar zijn voor een mogelijke bevruchting. Na de bevruchting, worden de methylgroepen volledig uitgewist, op een paar uitzonderingen na. De groep van ingeprente genen behoudt zijn methylgroepen. De hypothese luidt dat signalen uit de omgeving tijdens de ontwikkeling van de zaadcel via deze (of gelijkaardige) regio’s opgeslagen kunnen worden. Dit mechanisme wijst erop hoe de natuur zou kunnen omgaan met signalen uit de omgeving. Veranderingen kunnen bijgevolg doorgeven worden van generatie op generatie.

Uit onze nog ongepubliceerde resultaten van een studie op een honderdtal gezonde Amerikaanse mannen merken we dat blootstelling aan een aantal omgevingsfactoren inderdaad geassocieerd is met een wijziging in het DNA-methylatieprofiel in zaadcellen. Hoever deze veranderingen meegedragen worden is nog onduidelijk. Bij proefdieren werd aangetoond dat omgevingsgebonden epigenetische veranderingen meerdere generaties kunnen meegaan. De onderzoeksgroep uit Australië toonde aan dat wanneer mannetjesmuizen een vetrijk dieet toegediend werd, hun sperma alsook het nageslacht een veranderd epigenetisch patroon vertoonden. De effecten hiervan waren meetbaar tot twee generaties ver. Dit sluit aan bij de resultaten van nog andere onderzoeksgroepen waarbij aanpassingen aan het dieet van het mannetje ook voor epigenetische veranderingen zorgden in de zaadcellen en/of het nageslacht. Naast voeding blijken ook milieuvervuilende stoffen epigenetische effecten te hebben op zowel zaadcellen als op de volgende generaties. Het is echter nog niet duidelijk of deze transgenerationele effecten ook bestaan bij de mens. Hiervoor zijn longitudinale epidemiologische studies noodzakelijk.

Obesitas vergroot het risico op meerdere ziekten en zorgt voor een kortere levensverwachting

Sinds eind vorige eeuw heeft de Wereldgezondheidsorganisatie (WGO) obesitas als wereldwijde epidemie erkend. Vooral in de westerse landen stijgt het aantal snel en dit in alle leeftijdscategorieën, inclusief jonge mannen. Obesitas vergroot het risico op meerdere ziekten en zorgt voor een kortere levensverwachting. Preventie en behandeling van obesitas wordt dan ook een prangende noodzaak. De obese populatie beweegt relatief weinig en eet een energierijk en voedingsstoffenarm dieet. Een samengaand probleem is een ontoereikend vitaminedieet. Een tekort aan folaat (uit groene bladgroenten) of foliumzuur (uit voedingssupplementen) kan tot een verminderde DNA-methylatie leiden. De gevolgen hiervan zijn vooral gekend bij zwangere vrouwen. Bij een dergelijke deficiëntie wordt de embryonale ontwikkeling verstoord en verhoogt onder meer het risico op een kind met een open ruggetje (spina bifida). Supplementatie met foliumzuur aan toekomstige moeders met het oog op het verminderen van aangeboren afwijkingen is dan ook al jaren een belangrijk aandachtspunt. Maar de hypothese of een tekort aan micronutriënten bij de man ook de embryonale ontwikkeling in het gedrang kan brengen, werd nog maar zelden getest. Een Canadese groep toonde via dierproeven aan dat een folaatarm dieet bij mannetjes epigenetische veranderingen veroorzaakt in de zaadcellen en bij het nageslacht. Er is echter op dit moment geen bewijs dat een dieet dat arm of rijk is aan folaat ook bij de mens gelijkaardige gevolgen heeft. Verder onderzoek, waarbij niet alleen voedingsnutriënten van de moeder maar ook die van de toekomstige vader in overweging genomen worden, zou moeten uitwijzen of de aanbevelingen vanuit gezondheidsorganisaties ook voor toekomstige vaders geïmplementeerd moeten worden.

Of een tekort aan micronutriënten bij de man ook de embryonale ontwikkeling in het gedrang kan brengen, werd nog maar zelden getest

Een kleine groep wetenschappers speculeert dat de epigenetische effecten – en de daarbij optredende veranderingen in genexpressiepatronen en fenotypes – als gevolg van ancestrale blootstellingen een rol kan spelen bij de evolutie van soorten. De achterliggende redenen voor deze hypothese zijn enerzijds het dynamische aspect van het epigenoom en anderzijds het feit dat de omgevingsgeïnduceerde effecten meerdere generaties kunnen meegaan. Vanuit een evolutionair standpunt bestaat dus de mogelijkheid dat een geërfde epigenetische signatuur in de gameten een middel kan zijn van de natuur om zich relatief snel aan omgevingsveranderingen of -variaties aan te passen. Tegelijk kan dit fenomeen ook het risico op de ontwikkeling van ziektes en metabole stoornissen in de volgende generatie verhogen. De huidige groei van het obesitasprobleem en zijn epigenetische gevolgen kan hiervan een voorbeeld zijn. Waarschijnlijk is de timing en de chroniciteit van de blootstelling cruciaal. Het is mogelijk dat het epigenoom in bepaalde levensstadia bevattelijker is voor permanente wijzigingen en/of dat een herhaalde of continue aanwezigheid van een bepaalde factor in ons milieu ervoor zorgt dat het organisme zich aanpast. Deze theorie lijkt sterk op het Lamarckisme, een strekking die aanneemt dat een individueel organisme karakteristieken, die het tijdens zijn leven verwerft, aan zijn nakomelingen kan doorgeven. Sommige wetenschappers suggereren dat de epigenetica en de genetica samen de evolutie kunnen bevorderen; deze theorie wordt dan eerder een aanvulling op de evolutietheorie van Darwin. De epigenetica heeft zonder twijfel een honderdvijftig jaar oude vraag terug bovengehaald, namelijk de oorsprong van de diversiteit en evolutie van dier- en plantensoorten. Michael Skinner, een bioloog aan Washington State University, merkte het volgende op: ‘This is probably going to be the biggest paradigm shift in science in recent history.’ Bijgevolg is de wetenschap slechts in zijn beginfase omtrent het onderzoek naar een mogelijke rol voor de epigenetica in de evolutietheorie.

Adelheid Soubry, Joellen M. Schildkraut, Amy Murtha, Frances Wang, Zhiqing Huang, Autumn Bernal, Joanne Kurtzberg, et al., ‘Paternal obesity is associated with IGF2 hypomethylation in newborns: results from a Newborn Epigenetics Study (NEST) cohort’, in: BMC Medicine, 2013, 11, 29.
Tod Fullston, E. Maria C. Ohlsson Teague, Nicole O. Palmer, Miles J. Deblasio, Megan Mitchell, Mark Corbett, Cristin G. Print, et al., ‘Paternal obesity initiates metabolic disturbances in two generations of mice with incomplete penetrance to the F2 generation and alters the transcriptional profile of testis and sperm microRNA content’, in: The FASEB Journal, 2013, 27(10), 4226-4243.
Michael K. Skinner, Mohan Manikkam, en Carlos Guerrero-Bosagna, ‘Epigenetic transgenerational actions of endocrine disruptors’, in: Reproductive Toxicology, 2011, 31(3), 337-343.
Adelheid Soubry, Cathrine Hoyo, Randy L. Jirtle, en Susan K. Murphy, ‘A paternal environmental legacy: Evidence for epigenetic inheritance through the male germ line’, in: BioEssays, 2014, 36(4), 359-371.
Adelheid Soubry, ‘Epigenetic inheritance and evolution: A paternal perspective on dietary influences’ in: Progress in Biophysics and Molecular Biology, 2015, 118(1-2), 79-85.

Adelheid Soubry is als moleculair epidemioloog verbonden aan de KU Leuven.

Deel dit artikel
Gerelateerde artikelen