in onze samenleving zijn hart- en vaatziekten de belangrijkste natuurlijke doodsoorzaak. bij patiënten met ‘plotse hartdood’ worden doorgaans verstoringen van het hartritme geregistreerd. die hartritmestoornissen worden vaak veroorzaakt door atherosclerose, een aandoening die men met eenvoudige technische onderzoeken kan opsporen. toch zijn er ook hartritmestoornissen waarvan de oorzaak niet meteen duidelijk is. men heeft die lang als ongevaarlijk beschouwd, maar recent onderzoek toont aan dat ze ook kwaadaardig kunnen zijn.
Onbegrepen hartritmestoornissen
Hart- en vaatziekten zijn de belangrijkste oorzaak van natuurlijk overlijden in onze samenleving. De helft van die sterfgevallen doet zich plots voor, dit wil zeggen onverwacht en snel, vaak binnen het uur na de eerste symptomen. Bij patiënten die worden getroffen door ‘plotse hartdood’, worden meestal te snelle hartritmes geregistreerd. Maar ook te trage hartritmes dragen bij tot een minderheid van gevallen van plotse hartdood. Te snelle en te trage hartritmes zijn vaak het gevolg van atherosclerose (of aderverkalking) in de kransslagaders. Atherosclerotische plaques veroorzaken een zuurstoftekort in het spierstelsel dat wordt bevloeid door de aangetaste kransslagader. Een zone met dergelijk zuurstoftekort (of een ischemische zone) vormt een ideale laag van waaruit ritmestoornissen zich kunnen ontwikkelen. In de volksmond wordt wel eens gesproken over een ‘hartaderbreuk’. Die term is echter wat ongelukkig gekozen: een hartinfarct wordt immers veroorzaakt doordat een bloedklonter op een atherosclerotische plaque een kransslagader volledig afsluit. Er is geen sprake van een ‘breuk’ van een ‘hartader’. Na een hartinfarct kan een dode of necrotische zone worden gevormd. Ook vanuit die zones kunnen ritmestoornissen zich ontwikkelen. Ischemische of necrotische zones kunnen met eenvoudige technische onderzoeken worden opgespoord. Er is echter ook een zeer dramatische groep van hartaandoeningen die niet worden veroorzaakt door atherosclerose, en waarbij diezelfde technische onderzoeken ogenschijnlijk geen pathologie kunnen detecteren. In deze bijdrage belichten we een aantal nieuwe inzichten in de zogenaamde onbegrepen (of idiopathische) ventrikelfibrillatie.
Zonder een tijdige reanimatie kan een omkeerbare hartstilstand in enkele minuten tot onomkeerbare hersendood leiden
De aanleg tot het ontwikkelen van VF kan onder andere worden gedetecteerd met het elektrocardiogram (of ECG). Dit is een onmisbaar technisch onderzoek in het arsenaal van de hartspecialist. Met een ECG wordt de elektrische activiteit van het hart opgevangen door uitwendige huidelektroden, die op verschillende plaatsen op het lichaam worden bevestigd. De elektroden meten kleine veranderingen in voltage die worden gegenereerd aan de oppervlakte van het lichaam en uitgelokt door de elektrische activiteit in het hart. Iedere normale hartslag begint met een elektrische ontlading in de sinusknoop, een gespecialiseerd groepje cellen in de wand van de rechtervoorkamer. Van hieruit breidt de elektrische activiteit zich uit over beide voorkamers. De voorkamers worden van de kamers gescheiden door een bindweefselplaat die de voortgang van de elektrische activiteit naar de kamers verhindert. De enige verbinding tussen de voorkamers en de kamers wordt gevormd door een knoop in de bindweefselplaat: de atrioventriculaire knoop en zijn voortzetting in de zogenaamde bundel van His. Van daaruit wordt de ontlading zeer snel verder geleid naar de kamers, waardoor de spiercellen worden gestimuleerd en samentrekken. Op cellulair niveau wordt deze elektrische activiteit beschreven als actiepotentiaal, dit wil zeggen de wijziging in voltage in een cel. Het opladen van een cel heet depolarisatie en het ontladen van een cel wordt repolarisatie genoemd. De depolarisatie en repolarisatie van alle spiercellen in de kamers worden opgepikt door het ECG.
Het ECG vertoont een karakteristieke wijziging in de meeste hartziekten die plotse hartdood kunnen veroorzaken. Als een patiënt die werd getroffen door VF, succesvol gereanimeerd wordt en de oorzaak van de VF na een uitgebreid cardiologisch onderzoek niet kan worden geduid, dan spreekt men van een onbegrepen of idiopatische VF (iVF). Hartspecialisten zijn al enkele decennia verwoed op zoek naar de onderliggende mechanismen van dergelijke gevallen van onbegrepen VF. In de loop der jaren konden zeer subtiele wijzigingen in het ECG duidelijk worden geassocieerd met een verhoogd risico op plotse hartdood. Die aberraties komen vaak in families voor: men kan zelfs fouten (of mutaties) in het genetische materiaal isoleren en aanduiden als de oorzaak van het voorkomen van plotse hartdood in vele families.
Er bestaan ook ‘atypische’ wijzigingen in het ECG, die dikwijls worden beschouwd als normale varianten die ook bij perfect gezonde mensen worden vastgesteld
Er bestaan ook ‘atypische’ wijzigingen in het ECG, die dikwijls worden beschouwd als normale varianten die ook bij perfect gezonde mensen worden vastgesteld. Een voorbeeld hiervan is het ‘vroege repolarisatiepatroon’. Tussen depolarisatie en repolarisatie in de hartkamer verwacht men geen elektrische activiteit. Dit weerspiegelt zich in een vlak stukje ECG, dat het ST-segment wordt genoemd. Als een deel van het hart vroegtijdig repolariseert, dan krijgt dit deeltje van het hart een meer negatief intracellulair voltage dan de rest van het hart, dat nog gedepolariseerd is. Dit verschil zal elektrische stroom doen vloeien naar het gebiedje dat vroeger repolariseerde, wat op het ECG het eerste deel van het ST-segment opwaarts zal doen afbuigen, dit heet J-puntelevatie.
Vroege repolarisatie wordt al meer dan zestig jaar als een normale variant beschouwd en wordt waargenomen bij vijf procent van de bevolking. Dit patroon wordt vooral vastgesteld bij jonge mannen (onder de veertig jaar), voornamelijk van Afrikaanse afkomst, die fysisch actief zijn. In een langetermijnstudie uit 2003 was de sterftegraad niet hoger bij mensen met vroege repolarisatie dan bij mensen zonder vroege repolarisatie. Ritmestoornissen bleken zelfs minder frequent te zijn in de groep met vroege repolarisatie. Deze studie bevestigde dan ook de klassieke visie dat het vroege repolarisatiepatroon een goedaardig fenomeen is. Die zienswijze werd echter recent aangevochten, wat tot een belangrijke controverse leidde in de literatuur. Sommige hartonderzoekers menen nu dat vroege repolarisatie kan voorbeschikken tot het ontwikkelen van iVF. Vroege repolarisatie kan dus niet meer worden beschouwd als een goedaardige bevinding.
In 2008 presenteerde een Frans team onder leiding van Michel Haïssaguerre een eerste gevalcontrolestudie, waarin 206 patiënten met iVF gekoppeld werden aan 412 individuen zonder hartziekte, wat betreft leeftijd, sekse, ras en activiteitenniveau. Vroege repolarisatie kwam zes keer meer voor in patiënten met iVF dan in de controlegroep. In 2009 werd ook de grootste van twee cohortestudies gepubliceerd, waarin het prognostische belang van vroege repolarisatie werd onderzocht in de algemene bevolking. Het ECG van 10 864 Finnen (5 676 mannen en 5 188 vrouwen) met een leeftijd tussen 30 en 59 jaar werd onderzocht op de aanwezigheid van vroege repolarisatie. Hierna werd het deel van de populatie dat gemiddeld 30 jaar was gevolgd. Een J-puntelevatie van ten minste 0.1 mV was aanwezig in 630 individuen (5,8 procent) en van ten minste 0.2 mV in 67 individuen (0,6 procent). Een J-puntelevatie in de inferieure afleidingen bleek een belangrijk prognostisch belang te hebben. In vergelijking met personen zonder J-puntelevatie hadden personen met een J-puntelevatie in de inferieure afleidingen van ten minste 0.1 mV een verhoogd risico om te sterven aan hartdood, waarbij dit risico nog hoger was bij individuen met een J-puntelevatie in de inferieure afleidingen van ten minste 0.2 mV. Uit die twee types studies blijkt dat individuen met vroege repolarisatie een niet onbelangrijk aandeel vormen van de populatie die aan iVF sterft. Vroege repolarisatie kan dus niet langer zo maar worden gezien als een goedaardige bevinding. In de komende jaren zal intens onderzoek hopelijk kunnen uitmaken wat goedaardige vroege repolarisatie onderscheidt van kwaadaardige, en welke therapie moet worden gebruikt bij individuen met een kwaadaardige vorm.
Bepaalde DNA-varianten zouden ervoor kunnen zorgen dat vroege repolarisatie bij sommige mensen een goedaardige bevinding blijft, terwijl het bij anderen voorbeschikt tot onbegrepen ventrikelfibrillatie
Zoals al werd aangegeven, zijn de factoren die vroege repolarisatie bevorderen relatief goed gekend. Het blijft echter onduidelijk of diezelfde factoren ook plotse hartdood door vroege repolarisatie veroorzaken. Het is mogelijk dat (een deel van) het antwoord in het genoom ligt. Bepaalde DNA-varianten, polymorfismen, zouden ervoor kunnen zorgen dat vroege repolarisatie bij sommige mensen een goedaardige bevinding blijft, terwijl het bij anderen voorbeschikt tot iVF. Die variatie veroorzaakt door polymorfismen wordt immers ook meer en meer herkend in andere elektrische hartafwijkingen. De elektrische hartactiviteit wordt gereguleerd door ionenstromen doorheen de celmembraan, die op hun beurt door ionenkanalen worden bepaald. De genetische code, de ontrafeling van de moleculaire architectuur en de structuur-functierelatie van die ionenkanalen vormen een intens onderzoeksdomein. Polymorfismen kunnen bijvoorbeeld verantwoordelijk zijn voor een variatie in de transcriptie van ionenkanalen en kunnen daarom een rol spelen bij de verschillen in penetrantie en expressie van primaire aritmiesyndromen. Analoog zal men in de toekomst zeker op zoek gaan naar determinerende polymorfismen in patiënten met een kwaadaardige vorm van vroege repolarisatie. Het lijkt logisch om hierbij de genen te analyseren die coderen voor alle onderdelen van de eiwitten van ionenkanalen, en dit eventueel te koppelen aan een invloed op de expressie van vroege repolarisatie, al dan niet kwaadaardig. Het valt te verwachten dat naast een onderliggende genetische voorbeschiktheid ook een specifieke context, bijvoorbeeld verbonden aan sekse of omgevingsfactoren, vereist is om goedaardige of kwaadaardige expressie te zien bij individuen met een vroege repolarisatie. Het mag duidelijk zijn dat verder onderzoek nodig is. Ondanks de toenemende en bemoedigende kennis van het mechanisme van iVF, vroege repolarisatie en plotse hartdood blijft er immers nog veel onbegrepen.
S. Nattel, ‘Sudden cardiac death. When normal ECG variants turn lethal’, in: Nature Medicine, 2010, 16(6), 646-647.
A.L. Klatsky, R. Oehm, R.A. Cooper, et al., ‘The early repolarization normal variant electrocardiogram: correlates and consequences’, in: American Journal of Medicine,. 2003, 115(3), 171-177.
M. Haissaguerre, N. Derval, F. Sacher, et al., ‘Sudden cardiac arrest associated with early repolarization’, in: The New England Journal of Medecine, 2008, 358(19), 2016-2023.
J.T. Tikkanen, O. Anttonen, M.J. Junttila, et al., ‘Long-term outcome associated with early repolarization on electrocardiography’, in: The New England Journal of Medecine, 2009, 361(26), 2529-2537.
Tom Rossenbacker en Philippe Debruyne zijn als cardiologen verbonden aan het Imeldaziekenhuis, Bonheiden.
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivs 3.0 Unported License