ongeveer honderd jaar nadat wetenschappers voor het eerst een verband legden tussen histamine en allergische verschijnselen, staat de studie van histamine-effecten weer volop in de belangstelling. de recente ontdekking van een vierde receptor voor histamine biedt niet alleen een betere verklaring voor de diverse effecten, maar zal wellicht ook leiden tot betere behandelingsmethoden. de receptor is immers een mogelijk doelwit voor nieuwe geneesmiddelen die kunnen worden ingezet bij allergie, jeuk, astma en misschien zelfs bij kanker.

Niezen, snotteren, hoesten en krabben

Jan Ceuppens

Elke lente komen er grote hoeveelheden stuifmeel van bomen en grassen in de lucht, die veel ellende veroorzaken bij miljoenen ‘hooikoortslijders’. Sommigen moeten dan eindeloos niezen en snotteren, en hebben jeukende, tranende ogen, of zelfs astma. In het begin van de twintigste eeuw dachten artsen nog dat de stuifmeelkorrels een vergif – toxines – bevatten, waarvoor sommige mensen gevoeliger waren dan anderen. Dat toxines in stuifmeel de schuldigen zijn was duidelijk een verkeerde veronderstelling. Intussen weten we immers dat stuifmeel op zich onschadelijk is, maar dat het afweersysteem van allergische mensen de pollenkorrels beschouwt als indringers. Als reactie tegen die indringers zet het een heleboel stoffen vrij die bedoeld zijn om de indringers weer uit te niezen of weg te spoelen (uit neus en ogen). Dat deze overdreven ijver van het afweersysteem allergische ziekteverschijnselen kan veroorzaken, wordt in de eerste plaats teweeggebracht door één welbepaalde biologische substantie: histamine.

Histamine wordt tijdens een allergische reactie vrijgezet uit zogenaamde mestcellen, die talrijk aanwezig zijn in onze huid en slijmvliezen

Histamine wordt tijdens een allergische reactie vrijgezet uit zogenaamde mestcellen, die talrijk aanwezig zijn in onze huid en slijmvliezen. Om een effect op een andere cel te kunnen uitoefenen hebben ‘boodschappermolecules’ zoals histamine een ‘receptor’ of ‘ontvangstmodule’ op de doelwitcellen. Voor histamine zijn er receptoren in zowat alle weefsels en organen. Via binding aan die receptoren veroorzaakt histamine haar effecten: jeuk, niezen en snotteren, tranende ogen en zelfs kortademigheid – dit laatste door samentrekking van de gladde spieren in de longen. Het is dan ook logisch dat artsen deze stof willen blokkeren om zo de allergische verschijnselen te onderdrukken. Dit gebeurt met de welbekende groep antiallergische medicaties: de zogenaamde antihistaminica. Intussen zijn er ongeveer veertig moleculen ontwikkeld om de ‘allergiereceptor’ bij patiënten te blokkeren. De oudere producten hebben niet alleen antihistaminische effecten, ze hebben ook nevenwerkingen zoals een droge mond. Bovendien dringen ze door tot het centrale zenuwstelsel en leiden daardoor vaak tot slaperigheid, sufheid en gebrek aan aandacht, en ze stimuleren de eetlust. De nieuwere producten (ook de antihistaminica van de ‘tweede generatie’ genoemd) hebben die nevenwerkingen niet meer of toch veel minder, en ze zijn bovendien krachtiger als blokkers van de histaminereceptor. Ze behoren tot de meest verkochte geneesmiddelen wereldwijd. Dit is niet alleen te danken aan hun effectiviteit en veiligheid, maar ook aan de hoge prevalentie van allergische aandoeningen.

Toch zijn deze geneesmiddelen niet altijd afdoende bij allergische ziekten zoals hooikoorts of urticaria (of netelroos). Bij andere allergische aandoeningen, zoals astma of jeukend eczeem, hebben ze zelfs weinig tot geen effect. Wetenschappers zijn het niet eens over hoe dit verklaard kan worden. Enerzijds is geweten dat bij een allergische reactie naast histamine ook wel andere boodschapperstoffen vrijkomen die symptomen kunnen veroorzaken. Anderzijds blokkeren de beschikbare antihistaminica misschien niet alle effecten van histamine. Deze tweede mogelijkheid krijgt meer steun sinds duidelijk werd dat er in ons lichaam vier verschillende receptoren zijn voor histamine, waarvan alleen de type-I- of H1-receptoren door de antiallergische antihistaminica geblokkeerd worden. De meest recent ontdekte receptor, de H4-receptor, zou nu juist ook erg belangrijk kunnen zijn bij astma en bij jeuk. De mogelijkheid om deze receptor farmacologisch te blokkeren doet dan ook heel wat verwachtingen rijzen.

De ‘geschiedenis’ van histamine begon ongeveer een eeuw geleden. In 1907 werd histamine voor het eerst gesynthetiseerd door twee chemici, Windhaus en Vogt, door de carboxylgroep te verwijderen van het aminozuur histidine. Aminozuren zijn de bouwstenen van eiwitten in levende organismen. Op dat moment wist men echter niet dat ook histamine een molecule is dat in levende organismen voorkomt. In 1910 voerden Henry Dale en zijn medewerkers aan de Wellcome Physiological Research Laboratories in Londen een cruciaal experiment uit dat toeliet het mechanisme van een acute allergische reactie beter te begrijpen. Zij spoten cavia’s in met een extract van een schimmel (ergot) en stelden vast dat de diertjes kortademig werden, zoals het geval is bij allergisch astma, en zelfs een allergische shock ontwikkelden na het inspuiten van een hogere dosis. Ze slaagden erin de stof die hiervoor verantwoordelijk was te isoleren. Hoewel dit ongetwijfeld een erg belangrijke bevinding was, wekte ze aanvankelijk niet veel belangstelling. Dit veranderde in 1927 toen dezelfde onderzoekers vaststelden dat deze stof, die histamine bleek te zijn, ook aanwezig is in verschillende organen van runderen en dus eigenlijk een natuurlijk bestanddeel is van het organisme. In 1937 zou Daniel Bovet de eerste antagonisten van histamine ontwikkelen, een prestatie waarvoor hij datzelfde jaar de Nobelprijs kreeg. Tijdens de Tweede Wereldoorlog werden de eerste antihistaminica ontwikkeld voor menselijk gebruik (zoals het nu nog steeds gebruikte diphenhydramine).

Omdat snel duidelijk werd dat deze geneesmiddelen niet alle allergieverschijnselen kunnen blokkeren, werd al in 1948 door Zweedse onderzoekers de hypothese naar voren gebracht dat er een tweede histaminereceptor moest zijn. Twintig jaar later werd de receptor die geblokkeerd wordt door de klassieke antihistaminica omgedoopt tot H1-receptor. De H2-receptor werd in 1972 beschreven door James Black, en een derde H3-receptor werd in 1983 geïdentificeerd door Franse onderzoekers. De ontdekking van die twee bijkomende receptoren had evenwel weinig of geen nut voor allergiepatiënten. De H2-receptor wordt immers hoofdzakelijk in de maagwand aangetroffen, op de cellen die zuur afscheiden (op deze manier kan histamine de zuurvorming in de maag regelen). De H3-receptor heeft vooral een functie in onze hersenen, onder andere bij de regeling van ons slaapritme. Rond de eeuwwisseling, dankzij de bepaling van het menselijke genoom, konden zes onafhankelijke groepen de H4-receptor identificeren en het gen ervan kloneren. Aanvankelijk veronderstelde men dat de functie ervan verwant was aan die van de H3-receptor; bijgevolg waren het in het begin ook neurowetenschappers die dit onderzoek uitvoerden (bij Johnson & Johnson). Toen echter bleek dat de H4-receptor vooral op cellen van het immuunsysteem zit, verloren zij hun interesse en gaven het project door aan een collega in hetzelfde bedrijf, immunoloog Robin Thurmond. Hij was onmiddellijk erg geboeid door dit molecule, omdat hij dacht ‘dat deze receptor de discrepantie tussen histamineblokkering en de niet-verbetering van astma zou kunnen verklaren’.

De weg naar de verdere opheldering van de rol van de H4-receptor bij astma was niet altijd gemakkelijk. En het eindpunt is nog steeds niet bereikt. Een eerste belangrijke vraagstelling was waar de H4-receptoren zich bevinden. H4-receptoren zitten op de membraan van mestcellen, de cellen die zelf het histamine aanmaken. Daarnaast bleek echter ook, tegen alle verwachting in, dat H4-receptoren ook op de T-lymfocyten zitten, een groep witte bloedcellen die essentieel zijn in de verdediging tegen infecties: denk maar aan de gevolgen van hiv-infectie waardoor deze cellen progressief vernietigd worden en de patiënt blootgesteld wordt aan ernstige infecties. Van deze cellen wist men intussen ook dat ze tussenkomen in het ontstaan van chronisch astma. Mestcellen zijn verantwoordelijk voor het ‘initiëren van de brand’ bij een aanval van allergisch astma (bijvoorbeeld na contact met katten), maar T-lymfocyten zorgen dat het vuur blijft branden. Dat doen ze door cytokines aan te maken, boodschapperstoffen die ontstekingscellen aantrekken en deze op hun beurt aanzetten om zelf ook ontstekingsmediatoren te maken, zodat het hele proces versterkt wordt en aansleept. Sommige cytokines kunnen bovendien mestcellen stimuleren om meer histamine aan te maken. De ontrafeling van de wisselwerking tussen die verschillende celtypes wordt intensief bestudeerd, omdat dit een noodzakelijke stap is in de ontwikkeling van betere behandelingen voor allergische ontsteking en astma.

De meest effectieve geneesmiddelen tegen astma zijn op dit ogenblik de corticoïden, die de patiënt als een aerosol of fijn poeder inademt, en die de ontsteking in de luchtweg krachtig onderdrukken. Het zijn echter dure geneesmiddelen, die ook niet alle astmapatiënten op een even efficiënte manier helpen. Bij ongeveer twintig tot dertig procent van de astmapatiënten wordt onvoldoende verbetering bereikt, of ontstaat na enige tijd een ongevoeligheid voor het effect. In dat geval moeten andere geneesmiddelen worden gecombineerd, maar veel keuze is er niet. Leukotriëne inhibitoren vullen dit hiaat deels in, maar er is nood aan meer opties. Zoals al gezegd hebben H1-antihistaminica weinig of geen nuteffect bij astma. En aangezien de vrijzetting van histamine in de luchtwegen toch een astma-aanval kan uitlokken, denkt men dat de H4-receptor hiervoor belangrijk is en dat antihistaminica van een nieuwe generatie (H4-antihistaminica) hier van pas zouden kunnen komen.

In dierstudies blijkt dat blokkeren van de H4-receptor ook de jeuk in neus en ogen bij hooikoorts kan verminderen

Er zijn al moleculen ontwikkeld die de H4-receptor kunnen blokkeren en die in preklinische (dier)experimenten veelbelovende resultaten tonen. De onderzoeksgroep van Thurmond behandelde astmatische muizen met een antagonist voor de H4-receptor en zag dat hiermee de luchtwegen beter openbleven en de stijfheid van de longen gereduceerd werd. De vrijstelling van twee cytokines, interleukine-5 en interleukine-17, werd met 41 en 76 procent verminderd. Deze twee cytokines worden door de T-lymfocyten in de astmatische luchtwegen geproduceerd en zijn verantwoordelijk voor het aantrekken van respectievelijk eosinofielen en neutrofielen, de meest prominente ontstekingscellen in de astmatische luchtweg. Maar de bevindingen over de rol van de H4-receptor bij allergie zijn niet allemaal éénduidig. Andere groepen zagen immers dat het activeren van de H4-receptor, en niet het blokkeren ervan, ontstekingsreacties kon onderdrukken. In dierstudies blijkt dat blokkeren van deze receptor ook de jeuk in neus en ogen bij hooikoorts kan verminderen. H1-blokkering heeft op zich al een krachtig effect bij hooikoorts, maar geen effect voor honderd procent. De combinatie met een H4-blokker zal mogelijk wel toelaten een volledige symptoomonderdrukking te realiseren. Er zijn ook aanwijzingen dat het blokkeren van H4-receptoren nuttig kan zijn bij jeuk. De pathofysiologie van jeuk is nog voor een groot deel onopgehelderd, en het ontrafelen van de rol van H4-receptoren blijkt nog moeilijker dan bij astma. In diermodellen van allergisch eczeem, waarbij de jeukreceptoren de jeukprikkel doorsturen naar het centrale zenuwstelsel, blijken de neuronen (zenuwcellen) dragers te zijn van H4-receptoren. Dit was een onverwachte wending in het onderzoek. Studies bij konijnen en knaagdieren toonden bovendien aan dat H4-receptorblokkers jeuk kunnen reduceren. Een langs de mond ingenomen geneesmiddel voor efficiënte behandeling van eczeem, zonder geassocieerde toxiciteit, zou ongetwijfeld een enorme vooruitgang betekenen. De lokale behandeling die nu moet worden toegepast, met het dagelijks smeren van zalven en crèmes, is erg belastend bij eczeem dat over bijna heel het lichaam verspreid is, en wordt daarom vaak slecht opgevolgd. Bovendien blijkt jeuk vaak therapieresistent. De ontdekking van deze H4-receptor heeft dan ook grote verwachtingen opgewekt in de wereld van de dermatologie. Verschillende groepen in Europa en Japan buigen zich intussen over het jeukprobleem.

De aanwezigheid van H4-receptoren op cellen van het immuunsysteem bleef niet onopgemerkt bij kankerimmunologen

Dat het mechanisme van de H4-receptor niet goed begrepen blijft, is geen reden om klinische studies uit te stellen. Het Spaanse bedrijf Palau Pharma voert reeds klinische studies uit met een door hen ontwikkeld H4-antihistaminicum bij allergische neusklachten. En er zijn nog twee andere bedrijven (Johnson & Johnson en Abbott) die een H4-receptorantagonist in ontwikkeling hebben. Abbott wil zijn H4R-antagonist ook ontwikkelen als middel voor chronische pijn, waarbij de rol van perifere zenuwreceptoren (zoals bij jeuk) natuurlijk prominent is. Bovendien bleef de bevinding over de aanwezigheid van H4-receptoren op cellen van het immuunsysteem niet onopgemerkt bij kankerimmunologen. Kankercellen kunnen worden vernietigd door T-lymfocyten, en versterking van dit mechanisme is een belangrijk onderzoeksdomein geworden in de experimentele oncologie. Zoals eerder gezegd zijn de T-lymfocyten ook dragers van een H4-receptor en wordt hun werking dus beïnvloed door histamine. Voorlopig zijn de experimentele resultaten in dit domein nog tegenstrijdig, en is het opnieuw de vraag over het nut van receptorstimulatie versus -blokkering die het debat beheerst.

Met de opheldering van een vierde receptor wordt het arsenaal van histamineactiviteiten nu volledig in kaart gebracht. De gekende sequentie van het menselijke genoom laat geen plaats voor een vijfde receptor. Maar rond de vier geïdentificeerde receptoren, vooral dan de vierde, is nog heel wat werk te verrichten. De expressie op verschillende celtypes, het bestaan van subtypes met mogelijk verschillende functies, en de vraag of de therapie vooral blokkering dan wel activering van deze receptor moet bevorderen, zullen nog heel wat onderzoekers bezighouden. De ontdekking lijkt toch in die mate belangrijk dat we een grote stap vooruit kunnen verwachten in de therapie van allergie, jeuk, astma en misschien zelfs kanker.

Erica Westly, ‘Nothing to sneeze at’, in: Nature Medicine, oktober 2010, vol 16, 1063-65.

Jan Ceuppens is als allergoloog verbonden aan de KU Leuven.