waarom zijn er de laatste jaren zoveel problemen met de terugbetaling van nieuwe, dure geneesmiddelen? waarom zijn die zo duur en hoe kunnen we daar een mouw aan passen? veel heeft te maken met het hoge tempo waarmee nieuwe geneesmiddelen ontwikkeld worden, de onzekerheid over hun werkzaamheid op het moment dat ze de markt bereiken en hun vaak kleine toepassingsgebied.

Patenten en patiënten: Een strijd op leven en dood

Ri De Ridder en Jean-Jacques Cassiman

Onzekerheid over de reële veiligheid en werkzaamheid van nieuwe medische behandelingen op het moment van de markttoelating en de beslissing tot terugbetaling is een klassiek probleem geworden bij de introductie van nieuwe geneesmiddelen. Behandelingen hebben lang niet altijd een eenduidig resultaat in klinische studies. Het meest wenselijke, eenduidige resultaat is dat het nieuwe medicijn een snelle, volledige genezing veroorzaakt en geen negatieve impact heeft op de levenskwaliteit van de behandelde patiënten. Weinig behandelingen voldoen echter aan deze voorwaarden, en al zeker niet op het moment dat ze op de markt komen en er over terugbetaling door de ziekteverzekering beslist moet worden. De resultaten van klinische studies komen bovendien niet altijd overeen met wat nadien wordt vastgesteld bij dagelijkse toepassing van de nieuwe behandelingen, buiten de context van de klinische studie. Deze zogenaamde real world data zijn doorgaans (nog) minder overweldigend dan de resultaten van de gecontroleerde klinische studies, die bij geselecteerde patiënten werden uitgevoerd. De onzekerheid over werkzaamheid en veiligheid van nieuwe medicijnen is des te meer een probleem wanneer een versnelde toegang tot de markt wordt gegeven via early access-programma’s. Deze programma’s zijn in het leven geroepen om tegemoet te komen aan de verwachtingen van patiënten, clinici en bedrijven, voor nieuwe behandelingen die nog in de fase zijn van klinische proeven maar met tussentijdse positieve resultaten, en voor ernstige aandoeningen die in principe voordien niet behandelbaar waren. Deze behandelingen komen dus op de markt nog voor er solide langetermijnstudies gebeurd zijn, die werkzaamheid en veiligheid van de nieuwe behandelingen onomstotelijk aangetoond hebben.

De resultaten van klinische studies komen niet altijd overeen met de dagelijkse toepassing van nieuwe behandelingen

Naast deze druk om nieuwe medicijnen snel op de markt te brengen is er nog een tweede probleem: de prijs van nieuwe geneesmiddelen is de laatste jaren exponentieel toegenomen. Twintig jaar geleden maakte de ziekteverzekering zich nog grote zorgen over de prijs van ‘blockbuster’-geneesmiddelen (zoals maagzuurremmers en cholesterolverlagende middelen). Er werd toen ingezet op georganiseerde prijscompetitie tussen ‘Big Pharma’ en de generieke markt, wat de prijzen en de uitgaven flink deed dalen. Sindsdien zijn de nieuwe geneesmiddelen veel specifieker geworden qua indicaties, zodat men nu zelfs spreekt over ‘gepersonaliseerde geneeskunde’: behandelingen worden afgestemd op de zeer specifieke genetische kenmerken van een zeer specifieke vorm van bijvoorbeeld kanker. Dat dit type van geneesmiddelen aanzienlijk duurder is, lijkt logisch: de potentiële ‘markt’ is (veel) kleiner (soms maar één patiënt – zie verder bij CAR-T) en het productieproces is veel complexer dan voor een traditioneel medicijn. Traditionele medicijnen waren inderdaad meestal scheikundige stoffen die konden worden opgezuiverd uit natuurlijke materialen (bv. planten of dieren) of volledig in een scheikundig bedrijf worden aangemaakt. Nieuwere behandelingen maken vaak gebruik van antistoffen, DNA, RNA, cellen of enzymes die enkel via complexe, vaak dure, biotechnologische processen aangemaakt kunnen worden. Het gaat de laatste jaren enkel hoger, sneller en verder. In 2015 ging er bijvoorbeeld een schok door de Europese en Amerikaanse overheden toen het bedrijf Gilead de prijs voor Sovaldi, een nieuwe en doeltreffende behandeling van hepatitis C, op 86 000 Amerikaanse dollar vastlegde. In België kregen de voorbije jaren de verhalen van Viktor en Pia heel wat publieke aandacht. Bij Viktor ging het in 2013 om de uitbreiding van een al bestaande terugbetaling voor Soliris zodat Viktor ook dit medicijn zou kunnen krijgen voor zijn zeldzame nieraandoening (jaarlijkse kost ongeveer 250 000 euro). Het bedrijf weigerde om de prijs te laten zakken, hoewel het aantal behandelbare patiënten verdubbelde door de uitbreiding van de indicaties voor terugbetaling. In 2019 werd op enkele dagen tijd via sociale media 1,9 miljoen euro ingezameld om voor baby Pia de behandeling Zolgensma te kunnen kopen: het ging om een nieuwe eenmalige behandeling (gentherapie) voor de zeer zeldzame ziekte SMA. De behandeling was nog niet beschikbaar op de Europese markt. Bij Viktor en Pia (en een handvol andere kinderen in België, elk jaar) ging het letterlijk over een kwestie van leven of dood. Voor het publiek was het duidelijk: Viktor en Pia moesten, koste wat het kost, hun behandeling kunnen krijgen. Ook in het domein van kankerbehandeling, wat gevoelsmatig in de publieke opinie anders valt dan behandelingen voor zieke kindjes, zijn er de voorbije jaren heel wat nieuwe producten op de markt gebracht, voor steeds hogere prijzen. De voorlopige topper is 300 000 euro voor de eenmalige behandeling met CAR-T cellen.

Het gaat de laatste jaren enkel hoger, sneller en verder

T-cellen zijn witte bloedcellen die een belangrijke functie hebben in onze afweer of immuniteit. Het was al lang geweten dat onze immuniteit een belangrijke rol speelt in de preventie van kanker, want patiënten met een verminderde immuniteit krijgen veel gemakkelijker allerhande kankers. De wetenschap hierover is de voorbije jaren zo snel geëvolueerd dat we nu, dankzij slimme manipulaties van de eigen T-cellen, het afweersysteem van een patiënt kunnen herprogrammeren zodat diens kanker aangevallen wordt. Kymriah van het bedrijf Novartis is zo’n CAR-T-behandeling. CAR-T staat voor een chimeric antigen receptor, de receptor die de tumor van de patiënt herkent als de vijand die bestreden moet worden. Die receptor wordt via genetische wijziging ingebracht in de eigen T-cellen van een patiënt. De ‘behandeling’ moet dus voor elke individuele patiënt aangemaakt worden, met de T-cellen van de patiënt zelf. Axicabtagene ciloleucel (axi-cel) – Yescarta van Gilead – is een vergelijkbare toepassing van CAR-T-cellen.

De ontdekking van CAR-T is zonder twijfel een revolutie in de kankerbehandeling, maar er zijn nog heel wat onzekerheden. De twee producten op de markt worden toegepast op de zeer beperkte patiëntengroepen bij wie er tot nog toe een bewijs van werkzaamheid werd geleverd. Voor Kymriah gaat het bijvoorbeeld over B-cel acute lymfoblastaire leukemie bij kinderen en jongvolwassenen of grootcellig B-cellymfoom bij volwassenen. In beide indicaties gaat het om situaties waar de klassieke behandeling heeft gefaald. Er is nog veel onzekerheid over de duur van de effecten en de impact op de kwaliteit van het leven. CAR-T-behandeling is een eenmalige behandeling vanuit de veronderstelling dat de genetische wijziging blijvend effect zal hebben, met een definitieve genezing tot gevolg. Daarover bestaat geen zekerheid, want de patiënten die behandeld zijn in de voorbije 2-3 jaren moeten eerst allemaal een normale levensduur uitlopen. De verwachting is wel dat deze technologie een veel breder toepassingsveld zal vinden, want ze is in principe op alle kankers van toepassing.

De geschetste en te verwachten prijsevoluties zetten het maatschappelijke debat op scherp: is er een financiële limiet aan de solidariteit die aan de basis ligt van ons systeem? Is er een grens aan wat een samenleving wil opbrengen om levens te redden? Hoe kwaliteitsvol zijn de zo gewonnen levensjaren? En hoeveel verschil maakt het nieuwe geneesmiddel ten opzichte van de bestaande behandelopties?

De te verwachten prijsevoluties zetten het maatschappelijke debat op scherp

Gezondheidseconomen proberen op die vragen een antwoord te bieden door evaluatie van de kostprijs per gewonnen levensjaar in goede levenskwaliteit (Quality-Adjusted Life Years gained, QALY). Dit gebeurt nu systematisch in de terugbetalingsprocedures, in alle Europese landen. In een aantal landen wordt daarbij een grens vooropgesteld voor wat een behandeling hooguit zou mogen kosten om aanvaardbaar te zijn voor terugbetaling. Het Verenigd Koninkrijk hanteert bijvoorbeeld de grens van 30 000 Britse pond per QALY. Een kwaliteitsvol levensjaar van een Brit was dus – vóór de Brexit – 30 000 pond waard. Die grensbedragen kunnen variëren (bijvoorbeeld hoger zijn in geval van zeldzame aandoeningen) en zijn niet overal bindend – bijvoorbeeld in ons land.

Men spreekt in dit verband over value-based pricing: hoe groter de winst in kwaliteitsvol leven dankzij de behandeling, des te hoger de prijs die de samenleving bereid is te dragen. Dat lijkt op het eerste zicht logisch, maar er stellen zich wel enkele problemen. Om te beginnen is omwille van de al eerder vermelde onzekerheden de ‘waarde’ van een nieuwe behandeling dikwijls verre van duidelijk op het moment dat de prijs gezet wordt. Ten tweede is het natuurlijk belangrijk te weten hoeveel die ‘zeer waardevolle’ behandeling dan ook echt gekost heeft, tijdens de ontwikkeling, en hoeveel het nu nog kost om ze te produceren. Wat mag ze gezondheidseconomisch maximaal gaan kosten op basis van de QALY-winst (bij wijze van spreken de goudprijs van een innovatie)? Of is the sky the limit?

Hoge geneesmiddelenprijzen zetten de gezondheidszorgstelsels onder druk. Zo wordt de uitgavengroei voor de terugbetaling van geneesmiddelen door het Monitoringcomité op 28,5 % geschat voor de periode 2020-2024, ruim meer dan de geschatte groei van 13,5 % voor de globale uitgaven van de ziekteverzekering. Geneesmiddelenbedrijven verantwoorden hun prijzen door de hoge researchkosten en de onzekerheid over het uiteindelijke succes van onderzoeksprojecten. De ramingen over de ontwikkelingskost van een nieuw geneesmiddel lopen aanzienlijk uiteen en gaan van 150 miljoen tot 2,5 miljard dollar. De belangrijkste component in die kost is niet de directe kost van onderzoek, maar wel de kost om het intellectueel eigendomsrecht (het patent) over ontdekkingen te verwerven. Zo investeerde het bedrijf Avexis minder dan een half miljard dollar in de ontwikkeling van Zolgensma (het medicijn voor SMA, voor baby Pia), maar werd Avexis wel overgekocht door Novartis voor 8,7 miljard dollar. Novartis verwierf met die overname het intellectueel eigendomsrecht, de patenten die aan de basis liggen van de ontwikkeling van Zolgensma.

Een ander gegeven is het belangrijke aandeel van publieke financiering van geneesmiddelenonderzoek. Veel geneesmiddelen bouwen voort op de kennis die onder andere aan onze universiteiten wordt gecreëerd. Deze wordt voor een groot deel gefinancierd via nationale en internationale onderzoeksfondsen, maar nadien wordt er nog steeds door de gemeenschap bijgedragen in de ontwikkelings- en productiekosten van behandelingen, via allerlei aanmoedigingssystemen zoals vrijstellingen van belastingen en verminderingen van sociale bijdragen voor farmaceutische bedrijven. Globaal wordt dat publieke aandeel op 40 % van de wereldwijde R&D-uitgaven geschat. Waarom moet de gemeenschap dan nadien opnieuw en zelfs heel veel betalen, als er na al die inspanningen uiteindelijk bruikbare medicijnen op de markt komen?

Veel geneesmiddelen bouwen voort op de kennis die onder andere aan onze universiteiten wordt gecreëerd

Er is weinig transparantie over hoe bedrijven hun prijzen uiteindelijk vaststellen. In het geval van Sovaldi werd dat grondig uitgespit door de Amerikaanse Senaat. Daaruit bleek dat de prijs helemaal niet gebaseerd was op een kostenberekening, maar op een inschatting van wat nog net aanvaard zou worden door politiek, medische wereld en publieke opinie. Ook de Wereldgezondheidsorganisatie (WGO) besluit in een recent rapport over de prijs van kankergeneesmiddelen en de impact ervan op de toegang tot zorg dat de R&D- en productiekosten weinig verband lijken te hebben met hoe farmabedrijven hun prijzen voor kankerbehandelingen bepalen. Volgens de WGO gebeurt de prijszetting op grond van financiële en commerciële objectieven van de bedrijven om het maximum te halen uit wat landen en gezondheidssystemen bereid zijn te betalen. En hoe zit dat bij de CAR-T-behandelingen? De bedrijven verwijzen naar de hoge productiekost. Het gaat immers om een op maat gemaakte behandeling. In 2012 raamde dr. Carl H. June, hoofdonderzoeker CAR-T aan Pennsylvania University, de productiekost op 20 000 dollar per patiënt. Volgens de betrokken bedrijven is de kost 200 000 dollar, volgens onderzoekers kan die kost hooguit 60 000 dollar bedragen. Zeer uiteenlopende bedragen dus, maar in elk geval nog flink onder de marktprijs van 300 000 dollar! Ook de onderzoekskosten lijken flink overschat. Volgens Novartis gaat het om 1,6 miljard dollar. Een raming – niet door Novartis zelf – op basis van het kleine aantal behandelde patiënten in de klinische proeven die met CAR-T gebeurd zijn, komt op 25 miljoen dollar voor de totale onderzoekskosten. Het voorbereidende onderzoek dat aan de universiteiten en onderzoeksinstituten gebeurde en aan de basis van de hele CAR-T technologie ligt, gebeurde daarentegen met publieke fondsen voor zo’n 200 miljoen dollar. Ook hier lopen de bedragen dus aanzienlijk uiteen.

In 2017 kocht Gilead Sciences voor 12 miljard dollar Kite-Pharma, een spitsbedrijf voor CAR-T, een jaar later nam Celgene voor 9 miljard Juno Therapeutics over om zelf in 2019 opgekocht te worden door Bristol-Myers Squibb voor 74 miljard… Er zijn dus tientallen miljarden dollars geïnvesteerd in (overnames rond) deze zeer recente technologie. Het gaat hier niet om investeringen in research, wel om omvangrijke beleggingen met grote winstverwachtingen.

Bedrijven hebben er alle belang bij dat de periode waarin hun monopolie kan gelden zo lang mogelijk duurt

De bescherming van intellectuele eigendomsrechten onder de vorm van octrooien of patenten heeft als neveneffect dat bedrijven een soort monopolie verwerven en daarom hoge prijzen kunnen opleggen. Bedrijven hebben er alle belang bij dat de periode waarin hun monopolie kan gelden zo lang mogelijk duurt, dus doen ze er alles aan om hun producten zo snel mogelijk op de markt te brengen, vaak onder de vlag van medische noodzaak. Pas wanneer hun product toegelaten is op de markt, kunnen ze het product verkopen en dus winst gaan maken.

Octrooien worden niet altijd terecht toegekend, ook al zijn de criteria heel strikt. In het kader van hun streven naar toegankelijke gezondheidszorg en geneesmiddelen tracht Dokters van de Wereld samen met een Zwitserse ngo, Public Eye, misbruik van octrooien aan het licht te brengen. In juli 2019 hebben beide organisaties in dat verband een bezwaar ingediend bij het Europees Octrooibureau (EPO) tegen één van de octrooien voor het medicijn tisagenlecleucel van Novartis, of Kymriah dus. Het octrooi bleek immers een veel breder toepassingsgebied te dekken dan de heel specifieke toepassing waarvoor de studies bewijzen van werkzaamheid hadden opgeleverd. Op die manier werd met dit octrooi door het bedrijf de weg afgesneden voor andere bedrijven, ziekenhuizen of de overheid, om off patent vergelijkbare toepassingen te ontwikkelen voor andere indicaties. Eind november 2019 besliste Novartis om één van zijn Europese patenten op het product tisagenlecleucel terug te trekken, zodat er geen uitspraak komt over de aanklacht. Er zijn wel nog andere octrooien op Kymriah, zodat de behandeling nog niet ‘gekopieerd’ kan worden door generieke bedrijven en er dus nog geen concurrentie kan ontstaan om de prijs te drukken. De intrekking van het octrooi werpt wel een ander licht op het belang van het product. Als de behandeling heel belangrijk is voor de volksgezondheid, brengt dat overheden in een andere legale onderhandelingspositie bij het bedingen van een correcte prijszetting. Dit illustreert ook dat het stilaan nodig is om het patenteren van behandelingen of gezondheidsproducten voor private doelstellingen kritisch tegen het licht te houden.

Octrooien worden niet altijd terecht toegekend, ook al zijn de criteria heel strikt

Kan Covid-19 in dat opzicht een game changer zijn? Er worden nu enorme bedragen geïnvesteerd door overheden, filantropische stichtingen (zoals de Bill and Melinda Gates Foundation) en bedrijven in de zoektocht naar effectieve medicijnen en vaccins. De WGO benadrukt dat het hier gaat om globale publieke goederen. Het ontbreekt niet aan goede intenties om de toegang tot de behandelingen voor de hele wereldbevolking te verzekeren. Geen enkel bedrijf kan daar in zijn eentje aan tegemoetkomen, dus er moet samengewerkt worden. Sommige bedrijven hebben hun patenten vrijgegeven op geneesmiddelen waarvan een effect bij Covid-19 wordt vermoed. Gilead moest heel snel inbinden toen bekend werd dat het bij de FDA de status van weesgeneesmiddel had bekomen voor remdesivir voor Covid-19, dat daarmee dus als zeldzame aandoening werd beschouwd. Landen als Canada en Duitsland pasten hun wetgeving aan om te voorzien in de mogelijkheid van dwanglicenties, wat toelaat om bedrijven te dwingen hun patenten te laten vallen voor levensbelangrijke behandelingen. Tot vóór Covid-19 was dit quasi onbespreekbaar. Zijn we op weg naar een ‘nieuw normaal’ of gaat het enkel om een uitzonderlijke gebeurtenis met uitzonderlijke oplossingen, met nadien de terugkeer naar business as usual? Nu met het aantreden van een nieuwe Europese Commissie het farmaceutische beleid voor de komende jaren zal worden vastgelegd, is het afwachten of er stappen zullen worden gezet naar meer Europees overleg over de prijszetting van geneesmiddelen. In elk geval heeft Covid-19 duidelijk gemaakt dat er misschien andere manieren kunnen komen om geneesmiddelen te ontwikkelen en beschikbaar te maken, die veel beter tegemoetkomen aan de reële noden van de bevolking. Hopelijk gaat dat in termen van QALY-winst op termijn opwegen tegen de nadelen van Covid-19.

Ri De Ridder is arts en voorzitter van Dokters van de Wereld.

Jean-Jacques Cassiman is emeritus professor in de genetica en voorzitter van Kom op tegen Kanker.