personalised medicine, precision medicine, stratified medicine… u heeft deze buzzwords de voorbije jaren allicht meer en meer gehoord. hoewel deze termen verschillende benaderingen binnen de gezondheidszorg belichten is hun principe hetzelfde, namelijk het afstemmen van een behandeling op maat van de individuele patiënt. een nieuw principe is dit niet. hippocrates, de vader van de geneeskunde, kwam al bijna 2 500 jaar geleden tot dit inzicht. hoe komt het dan dat rond dit principe slechts recent een ware hype is ontstaan?

Personalised medicine, de nieuwe mantra van de farmaceutische industrie

Laurenz Govaerts, Steven Simoens, Walter van Dyck en Isabelle Huys

Voor de farmaceutische industrie betekent gepersonaliseerde geneeskunde dat men voor een patiëntenpopulatie binnen een bepaald ziektebeeld geneesmiddelen ontwikkelt uitgaande van specifieke (patho)fysiologische kenmerken – dit zijn kenmerken die gerelateerd zijn aan het ziekteproces. Een voorbeeld hiervan is een defect proteïne dat aanleiding kan geven tot het ziektebeeld kanker. Deze pathofysiologische kenmerken op basis waarvan men subpopulaties van patiënten kan onderscheiden binnen een ziektebeeld, worden ‘biomerkers’ genoemd en worden gebruikt om patiënten te selecteren voor een specifieke behandeling. De farmaceutische industrie richt zich tegenwoordig dus meer op preciezere, persoonlijkere manieren om patiënten te behandelen. Wat heeft die evolutie gestuurd en mogelijk gemaakt, en hoe is men op dit punt gekomen binnen de farmaceutische industrie? Het antwoord hierop is meervoudig. Laat ons beginnen bij de ontwikkeling van de Big Pharma de afgelopen decennia om zo de impulsen vanuit de industrie te begrijpen.

Het ‘blockbuster’-model binnen de farmaceutische industrie baseert zich op de ontwikkeling van geneesmiddelen die kunnen worden toegediend aan zoveel mogelijk patiënten voor zoveel mogelijk indicaties

Het businessmodel van Big Pharma ging aanvankelijk uit van het ‘blockbuster’-model. Dit baseert zich op de ontwikkeling van geneesmiddelen die kunnen worden toegediend aan zoveel mogelijk patiënten voor zoveel mogelijk indicaties. Net als in de filmindustrie heeft men het over ‘blockbusters’ omdat de winstmarges van deze producten bijzonder groot zijn. Voorbeelden van deze geneesmiddelen vindt u ongetwijfeld in uw thuisapotheek, denk maar aan Dafalgan® (Paracetamol) of Brufen® (Ibuprofen) of meer recent Crestor® (Rosuvastatin) voor patiënten met hoge cholesterolwaarden. Dit laatste medicijn heeft bijgedragen aan de vooruitgang in de bestrijding van hart- en vaatziekten, een van de belangrijkste doodsoorzaken wereldwijd. Naast hart- en vaatziekten is kanker een heel belangrijke medische doodsoorzaak en de aandacht van de farmaceutische industrie is dan ook al enige tijd sterk op deze ziekte gericht. In vergelijking met de hart- en vaatziekten is het een zeer complexe aandoening. Kanker kan zich op meerdere plaatsen manifesteren met tumoren die van persoon tot persoon kunnen verschillen. Die hoge variabiliteit van de ziekte maakt de behandeling zeer divers en uitdagend, terwijl het bij de hart- en vaatziekten volstond om bij iedereen op dezelfde manier de cholesterol en de bloeddruk te verlagen om zo de mortaliteit significant te verminderen.

Enorme budgetten werden gespendeerd in de zoektocht naar nieuwe geneesmiddelen voor zowel kanker als andere complexe ziekten. Verwacht werd dat met de toename in uitgaven voor onderzoek naar nieuwe geneesmiddelen er ook meer nieuwe geneesmiddelen op de markt zouden komen. Dit blijkt echter niet het geval. Daarvoor kan men verschillende oorzaken noemen: de reeds aangehaalde complexiteit van de ziektebeelden zelf, een almaar strenger wordend regelgevend kader, de verschuiving binnen het geneesmiddelenonderzoek van een fenotypegebaseerde naar een meer doelgerichte aanpak, en het feit dat volgens sommigen de ‘gemakkelijke’ geneesmiddelen (vanuit onderzoeksperspectief bekeken) al zijn ontdekt. Wat er ook van zij, de enorme uitgaven in de ontwikkeling van medicijnen en het uitblijven van een toename van nieuwe geneesmiddelen hebben ervoor gezorgd dat de gemiddelde prijs voor de ontwikkeling van één geneesmiddel dat de markt bereikt, tegenwoordig wordt geschat tussen de 1,5 tot 2,5 miljard euro. Het feit dat één succesvol geneesmiddel de kosten moet dekken, niet alleen van zijn eigen ontwikkeling maar uiteraard ook van al de voorgaande gefaalde kandidaten, zet de farmaceutische industrie onder druk.

Het feit dat één succesvol geneesmiddel de kosten moet dekken, niet alleen van zijn eigen ontwikkeling maar ook van al de voorgaande gefaalde kandidaten, zet de farmaceutische industrie onder druk

Het grootste deel van deze astronomische investeringen gaat naar de klinische ontwikkeling van kandidaat-geneesmiddelen, dit is de fase waarin ze voor het eerst getest worden op patiënten. In heel het ontwikkelingsproces is dit de lastigste barrière: van die kandidaat-geneesmiddelen moet niet alleen de werkzaamheid maar ook de veiligheid worden aangetoond. Gemiddeld gezien overleeft slechts 20 tot 30 procent van alle kandidaat-geneesmiddelen deze fase. Een van de redenen hiervoor is dat het gemiddelde effect van een geneesmiddel nagenoeg onbestaand kan blijken, terwijl het toch een voordelig effect heeft voor een beperkt aantal patiënten. In de huidige farmaceutische industrie wordt slechts toegang verleend aan een nieuw geneesmiddel als het effect ervan, gemiddeld gesproken, significant is.

Een gevolg is dat de vele geneesmiddelen, waaronder ook de blockbusters op de markt vandaag, goed werken voor een deel van de patiënten, maar ook niet of weinig werkzaam zijn voor een ander deel. Over het algemeen genomen zijn ze dus niet heel doeltreffend. Het gebrek aan effectiviteit van de klassieke blockbusters voor grote groepen patiënten, het complexe ziektebeeld van kanker en de almaar hoger wordende uitgaven voor geneesmiddelontwikkeling zijn maar enkele voorbeelden die de farmaceutische industrie onder druk zetten. De innovatieve farmaceutische industrie wordt dan ook meer en meer genoodzaakt om op een andere manier naar geneesmiddelontwikkeling te kijken. De oplossing leek te liggen in de incorporatie van een technologische revolutie uit een ander domein.

De biotechnologie, het voornamelijk genetisch exploiteren van levende organismen zoals bacteriën, heeft ons in staat gesteld om efficiënter fundamenteel onderzoek te voeren naar ziekteprocessen. Het resultaat hiervan is dat vele ‘biomerkers’ zijn ontdekt die in nauw verband staan met het pathofysiologische proces in ziektebeelden zoals kanker. Sommige van deze biomerkers zijn interessante doelwitten voor het ontwikkelen van nieuwe geneesmiddelen, omdat ze een oorzakelijke rol spelen in het ontstaan van de ziekte. Dankzij de biotechnologie kunnen we vandaag inderdaad zeer gerichte biologische geneesmiddelen ontwikkelen om een complexe pathologie als kanker te bestrijden. De biotechnologie heeft niet alleen voor een technologische revolutie gezorgd in de farmaceutische industrie, maar ook in de diagnostische industrie.

De in vitro diagnostische industrie, die zich initieel beperkte tot het meten van bloedgroepen en bloedtesten, heeft mede dankzij de biotechnologie een ware revolutie ondergaan. We zijn vandaag in staat om patiënten te analyseren op moleculair niveau. Zo is het niet meer ondenkbaar om je volledige genoom (dus je volledige genetische code) in kaart te brengen door de vooruitgang in genomics-technologieën. De genomics, maar ook andere veelbelovende ‘omics’-technologieën, waaronder de metabolomics en proteomics, laten ons toe om patiënten beter te karakteriseren op genetische, metabole en eiwitniveaus. Zo verkrijgen we unieke biologische inzichten per patiënt, een gepersonaliseerd biologisch paspoort als het ware.

Door het convergeren van de farmaceutische en de diagnostische industrie – een gerichte therapie en een gerichte selectie van patiënten – is het credo van ‘personalised medicine’ ontstaan

De biotechnologische revolutie heeft zowel de farmaceutische industrie als de diagnostische industrie in staat gesteld om enorme wetenschappelijke vooruitgang te maken. Het is net door het convergeren van die twee industrieën, waarbij de farmaceutische industrie een gerichte therapie ontwikkelt en de diagnostische industrie de patiënten selecteert voor die therapie, dat het credo van personalised medicine is ontstaan: ‘the right patient with the right drug at the right dose at the right time’. Personalised medicine is het kind van deze convergentie en beoogt een efficiëntie in zowel de (klinische) ontwikkeling als in de toediening van geneesmiddelen. Deze convergentie stelt ons, althans in theorie, in staat om het principe dat Hippocrates 2500 jaar geleden voor het eerst opperde, concreet te realiseren.

Het eerste voorbeeld van deze evolutie was het geneesmiddel Herceptine® (trastuzumab) in combinatie met het diagnosticum Herceptest®. Er werd opgemerkt dat 15 tot 20 procent van de borstkankers agressiever verliep en dus moeilijker te behandelen was en dat deze borstkankers HER2-positief waren. HER2 is een eiwit dat in overmaat tot expressie komt in deze kankers en het is een receptor voor een groeifactor. Meer receptor voor de groeifactor betekent meer groei en dus een meer agressieve kanker. Er werd een gerichte therapie tegen de receptor ontwikkeld (Herceptine®) en meteen ook een diagnostische test om de patiënten met HER2-overexpressie eerst te detecteren (Herceptest®). Dankzij dergelijke toepassingen hebben we vandaag een significante vooruitgang geboekt in de strijd tegen kanker. En hoewel Herceptine® al een eerste stap was, zijn we nog ver van een volledige implementatie van personalised medicine in de gezondheidszorg. Er zijn heel wat uitdagingen zowel op financieel, wetenschappelijk en ethisch vlak, die eerst allemaal aangepakt moeten worden, als we ooit het punt van gepersonaliseerde geneeskunde willen bereiken.

Op financieel vlak is personalised medicine essentieel gebleken als nieuw businessmodel voor de farmaceutische industrie. In de plaats van het blockbustermodel, waarin getracht werd zoveel mogelijk patiënten te behandelen met één geneesmiddel, is er nu sprake van ‘nichebusters’. De nichebusters, waaronder Herceptine®, beogen geneesmiddelen te ontwikkelen voor kleinere patiëntenpopulaties met een substantieel therapeutisch voordeel. Op financieel vlak zijn ze nog niet te vergelijken met de blockbusters, met name de manier waarop de inkomsten gegenereerd worden. Hiervoor zijn meerdere redenen, maar de voornaamste is dat het behandelen van kleinere patiëntenpopulaties de afzetmarkt beperkt. Dit feit, in combinatie met een relatief groot therapeutisch voordeel voor de patiënt, jaagt de prijs van deze therapieën de hoogte in. De pipeline van farmaceutische bedrijven zit boordevol met zulke nichebusters, en dus is het de vraag of dit een duurzaam model blijft voor onze gezondheidszorg. Steeds kleinere patiëntenpopulaties gaan namelijk een steeds groter deel van het geneesmiddelenbudget opeisen. Gezien de hoge druk op de budgetten binnen de gezondheidszorg staan regulatoren en ziekteverzekeringen hierdoor ook voor moeilijke beslissingen wat betreft het al dan niet terugbetalen van enerzijds deze (dure) therapieën en, niet te vergeten, de bijbehorende diagnostica.

Op wetenschappelijk vlak is enige bescheidenheid wenselijk. Zo dacht men een doorbraak te hebben gevonden voor de neurodegeneratieve ziekte Alzheimer, met de ontdekking van een biomerker die belangrijk zou zijn in het ontstaan van deze ziekte. Hierdoor ontstond een ware wedloop binnen de farmaceutische industrie naar het ontwikkelen van een nieuwe therapie die gericht was op deze biomerker. Begin 2017 bleek helaas dat vele van deze kandidaat-geneesmiddelen gefaald hadden in hun klinische ontwikkeling. Dit heeft de farmaceutische industrie ettelijke miljarden euro’s gekost. Hoewel dit een grote teleurstelling was voor patiënten is alles nog niet verloren. De biomerker in kwestie is nog niet afgeschreven en men hoopt de therapieën te (her)gebruiken in klinische studies bij patiënten met zeer vroege symptomen van Alzheimer. Het is echter een goede les voor de farmaceutische industrie om voorzichtig om te springen met het ontwikkelen van therapeutica voor ziekteprocessen die we nog nauwelijks hebben ontrafeld. Onze wetenschappelijke kennis over het menselijke lichaam en zijn ziekten is verre van volledig.

Maar ook in de diagnostische industrie zijn de wetenschappelijke uitdagingen substantieel. Niemand twijfelt eraan dat we in de nabije toekomst patiënten zullen kunnen typeren via de omics-technologieën. Er worden anderzijds wel enorme hoeveelheden data gegenereerd door bijvoorbeeld alle eiwitten of het genetische materiaal van een individu in kaart te brengen. Die output omzetten in klinisch relevante informatie en zo tot een sluitende diagnose komen is echter nog grotendeels sciencefiction. ‘Big data’ en hoe die te verwerken vormen een zeer belangrijke uitdaging voor personalised medicine, zowel op wetenschappelijk als op ethisch vlak (bijvoorbeeld voor wat betreft privacy, eigendomsrechten op gepersonaliseerde informatie).

‘Big data’ en hoe die te verwerken vormen een zeer belangrijke uitdaging voor personalised medicine, zowel op wetenschappelijk als op ethisch vlak

Personalised medicine heeft dus op verschillende niveaus een zeer grote impact gehad op de farmaceutische industrie, die gedwongen wordt om op een nieuwe manier te kijken naar de ontwikkeling van nieuwe geneesmiddelen. Maar personalised medicine is meer dan alleen de nieuwe mantra van de farmaceutische industrie. Het is een filosofie, een denkkader, een ideaalbeeld voor de gezondheidszorg. Daarom zal personalised medicine langzaam maar zeker de volledige organisatie van onze gezondheidszorg gaan bepalen. We evolueren hopelijk naar een ‘persoonlijkere’ gezondheidszorg die de patiënt meer centraal plaatst en haar/hem meer betrekt in de organisatie van het genezingsproces. Hoewel de uitdagingen voor deze volledige implementatie talrijk zijn, zijn de potentiële voordelen substantieel voor alle stakeholders, maar bovenal voor de patiënt.

Isabelle Huys leidt de onderzoeksgroep Regulatory Sciences aan de KU Leuven. Zij is van opleiding apotheker en behaalde een doctoraat in de Farmaceutische Wetenschappen aan de KU Leuven en een Master of Laws aan het Max Planck Instituut.

Steven Simoens is diensthoofd van Klinische Farmacologie en Farmacotherapie in het Departement Farmaceutische en Farmacologische Wetenschappen. Hij is van opleiding handelsingenieur en behaalde een doctoraat in de Gezondheidseconomie aan de University of Aberdeen.

Laurenz Govaerts behaalde een master in de Geneesmiddelenontwikkeling en werkt aan een doctoraat in de Farmaceutische Wetenschappen aan de KU Leuven.