de studie van het immuunsysteem vond haar oorsprong in de staart van een zestiende-eeuwse kip. pas enkele eeuwen na de ontdekking van de mysterieuze kippenbursa werd haar rol vastgesteld: zij brengt cellen voort die bescherming bieden tegen infecties, de zogenaamde b-cellen, bij de mens aanwezig in het beenmerg. ook de thymus speelt zijn rol in ons lichamelijk verweer door de productie van t-cellen. onze exponentieel groeiende kennis over zowel dit adaptieve als het aangeboren immuunsysteem is van groot belang voor onder meer orgaantransplantaties, immunotherapie bij ernstige ziekten en de behandeling van auto-immuunaandoeningen.

De vruchten van de immunologie

Frederik Staels

De fundamenten van ons immuunsysteem gaan tot meer dan 500 miljoen jaar terug in de evolutionaire geschiedenis. Globaal veranderde ons immuunsysteem niet sinds de tak in de levensboom die we delen met haaien en roggen. Zelfs uit de zee komen, op twee voeten lopen en communiceren via een smartphone hebben weinig impact gehad op dit ingenieuze apparaat.

De studie van het immuunsysteem, de immunologie, heeft haar wortels in de zestiende eeuw, toen de Italiaan Fabricius ab Aquapendente een zakvormig orgaan ontdekte in de staart van een kip. Waar deze ‘bursa’ (Latijn voor ’tas’) voor diende, wist men lange tijd niet, maar ze zou een sleutelrol spelen in het ontrafelen van ons immuunsysteem. Voor een eerste doorbraak was het wachten tot 1882, toen Elie Metchnikoff, een Russisch zoöloog, met een microscoop zag dat er cellen rondzwierven in de doorzichtige larve van een zeester. Een geniale ingeving bracht hem tot het idee dat deze cellen betrokken zouden kunnen zijn bij de afweer tegen indringers. Hij stak enkele splinters in deze larves en zag dat een groot deel van de rondzwervende cellen zich verzamelden rond de splinters en deze als het ware opaten. Hij legde de link met het vormen van etter bij mensen en stelde dat, wanneer microben het lichaam binnendringen, de rondzwervende cellen het lichaam gaan verdedigen door die indringers op te eten. Dit proces kreeg de naam fagocytose (‘fagein’ is Grieks voor eten). De Duitser Paul Ehrlich formuleerde in diezelfde tijd de ‘magic bullet’-theorie, waarin hij stelde dat het immuunsysteem als een sleutel-slot werkte: de detectie van een indringer brengt het lichaam tot het aanmaken van een magic bullet, een specifiek stofje dat zich vastzet op deze indringer en hem vervolgens doodt. De sleutel en het slot noemde hij de antistof en het antigen. In 1908 kregen beide heren voor hun wetenschappelijke inzichten de Nobelprijs voor geneeskunde.

De toon was gezet en het onderzoek naar de ontrafeling van het immuunsysteem zette zich razendsnel door in de twintigste eeuw. Een spilfiguur was Jacques Miller, die in 1961 als eerste aantoonde dat de thymus (of zwezerik) cruciaal is voor onze immuunafweer. Hij verwijderde de thymus bij pasgeboren muizen die hij nadien transplanteerde met een huid-ent van een vreemde muis. Normaliter zou zo’n ent worden afgestoten, maar bij muizen zonder thymus gebeurde dit niet. De pasgeboren muizen zonder thymus liepen bovendien vaak infecties op en bleken ook weinig éénkernige witte bloedcellen (lymfocyten) te hebben. Miller concludeerde daaruit dat deze lymfocyten hun oorsprong hadden in de thymus en noemde ze daarom T-cellen. Hij dacht dat ze belangrijk waren in de afweer tegen infecties en in het onderscheiden van ‘eigen’ en ‘niet-eigen’ weefsel. Enkele jaren eerder al, in 1952, raakte de Amerikaanse kinderarts Colonel Ogden Bruton geïntrigeerd door een jonge patiënt met herhaaldelijke ernstige infecties. Deze patiënt bleek geen antistoffen te maken, maar wel een normaal aantal lymfocyten en een intacte thymus te hebben. Het raadsel dat deze patiënt stelde, verdeelde immunologen over de hele wereld in twee kampen: diegenen die geloofden dat de T-cel centraal stond en diegenen die geloofden dat de antistof centraal stond in de afweer tegen microben. Het antwoord op dit raadsel bleek verweven te zijn met het eeuwenoude mysterie van de bursa van Fabricius.

Een patiënt bleek ondanks een normaal aantal lymfocyten en een intacte thymus geen antistoffen te maken

In 1956 toonde Bruce Glick aan dat het verwijderen van deze bursa bij kippen de productie van antistoffen verminderde. Later onderzoek in 1965 door Max Dale Cooper, een Amerikaans immunoloog, bracht aan het licht dat een andere soort lymfocyten in deze bursa verbleven. Hij noemde ze B-cellen. Deze B-cellen waren belangrijk bij de productie van antistoffen en verschilden dus van de T-cellen gevonden in de thymus. Het equivalent van de bursa bij de mens, dus van een tweede site waar lymfocyten kunnen worden aangemaakt naast de thymus, was toen ongekend. Uiteindelijk was het opnieuw Jacques Miller die in 1968 aantoonde dat de mens ook twee soorten lymfocyten heeft: T-cellen, komend uit de thymus, en B-cellen, komend uit het beenmerg, het analoog van de kippenbursa. Hiermee startte de zoektocht naar de functie van T- en B-cellen, naar hoe ze met elkaar en met andere immuuncellen communiceren en wat hun rol is in ziekte en gezondheid.

In de volgende decennia werd duidelijk dat er twee grote takken in het immuunsysteem zijn: het aangeboren en het adaptief immuunsysteem. Het aangeboren immuunsysteem bestaat uit de frontlinie, de grondsoldaten die zich vermommen onder namen als neutrofielen, dendritische cellen, eosinofielen, basofielen, natural killer-cellen, monocyten en macrofagen. Dit systeem omvat ook de ‘etende’ cellen die Metchnikoff observeerde in de zeesterlarve. Zij gaan de eerste vuurgevechten aan tegen indringers zoals virussen, bacteriën, schimmels en parasieten. De aanval is pijlsnel maar niet doelgericht. Wat volgt is ontsteking, gekenmerkt door warmte, zwelling en pijn. Sommige grondsoldaten zijn zelfmoordeenheden in het heetst van de strijd, anderen eten stukjes van de indringer op en brengen deze stukjes via de lymfe naar de lymfeknopen. Daar worden deze stukjes, die je kan beschouwen als de vingerafdrukken van de indringer, uitgewisseld met de coördinatoren van het immuunsysteem: de B- en T-cellen. Deze cellen zijn onderdeel van het adaptief immuunsysteem. Zij orkestreren een doelgerichte aanval naar de indringer en slaan deze indringer ook op in hun geheugen, zodanig dat er bij een tweede ontmoeting veel sneller gereageerd kan worden. B- en T-cellen herkennen indringers via één unieke antenne (receptor) op hun oppervlak, de zogenoemde B-celreceptor en T-celreceptor. Bij dreiging kunnen zij snel in actie schieten: B-cellen maken oplosbare antistoffen die de indringer indirect en direct kunnen neutraliseren, T-cellen kunnen zich rechtstreeks in de gevechten mengen of instructies sturen onder de vorm van boodschapperstoffen (of cytokines), die de grondsoldaten voorzien van extra wapens of hen andere functies geven. Peter Doherty en Rolf Zinkernagel hebben in 1974 deze rechtstreekse rol van de T-cel in onze afweermechanismen het best bestudeerd. Zij onderzochten T-cellen in muizen die ze infecteerden met een virus dat hersenvliesontsteking veroorzaakte. De T-cellen bleken niet alleen de vrije, circulerende virusdeeltjes aan te vallen, maar ook de cellen waarin het virus zich verstopt had. Dit is mogelijk omdat elke lichaamscel eiwitten op het oppervlak heeft – zogenaamde major histocompatibility complex (MHC)-eiwitten – die onderdelen van het virus aan de T-cel tonen. Na interactie tussen het MHC-eiwit dat het virusdeeltje bevat en de T-cel kan deze laatste de geïnfecteerde cel aanvallen. Later zou ook blijken dat deze MHC-eiwitten uniek zijn voor ieder individu en dus in feite de vingerafdruk van ons immuunsysteem vormen. Dit zou op zijn beurt een doorbraak betekenen in de transplantatiegeneeskunde.

MHC-eiwitten vormen de unieke vingerafdruk van ons immuunsysteem

Tot 1976 was het een groot mysterie hoe B- en T-cellen konden reageren tegen een indringer die ze nooit eerder gezien hadden. Voor elk virus, bacterie, parasiet, schimmel zou immers een op voorhand gemaakte antenne klaar moeten zitten op de T- en B-cel. Deze antennes worden, zoals alle eiwitten, gemaakt vanuit genen die aanwezig zijn in ons erfelijk materiaal, het zogenaamde DNA. Het menselijk DNA bevat zo’n 20 000 genen; hoe was het dan mogelijk om zo’n diversiteit in antennes te bekomen? De Japanner Susumu Tonewaga kwam in 1976 met het idee om DNA-fragmenten van onrijpe B-cellen te vergelijken met die van rijpe B-cellen. Verwacht werd dat hun DNA identiek zou zijn, maar in realiteit was het resultaat verschillend en dus veel interessanter. De rijpe B-cel bleek bepaalde genen van het DNA die coderen voor de antenne in een andere volgorde te zetten. Hierdoor werd het mogelijk om van slechts een beperkte hoeveelheid genen triljoenen verschillende en unieke genetische codes, en dus ook antennes, te maken. Enkele jaren later werd een gelijkaardig systeem van DNA-herschikking bij het genereren van de T-celantenne beschreven.

De verschillende spelers in het aangeboren en het adaptief immuunsysteem waren intussen dus gekend. B- en T-cellen herkennen met hun antennes specifieke onderdelen van indringers, antigenen genoemd. Maar miljoenen antigenen zitten ook op onschuldige zaken zoals voedsel en goedaardige bacteriën in onze darmflora. Er is dus nog een stuk informatie nodig om het onderscheid te kunnen maken tussen onschuldige en gevaarlijke antigenen. Midden de jaren 1980 ontdekten twee wetenschappers, Ruslan Medzhitov en Charles Janeway, dat er ook antennes – zogenaamde Toll-like receptoren – aanwezig zijn op de etende cellen van Metchnikoff: de cellen van het aangeboren immuunsysteem. Deze antennes herkennen enkel patronen in gevaarlijke microben en alarmeren dan de B- en de T-cellen.

Quasi gelijktijdig met de ontdekking van de Toll-like receptor komen we op een kantelpunt door de opkomende aidsepidemie, één van de grootste moderne uitdagingen voor ons immuunsysteem. De focus verschuift meer en meer van het labo naar de kliniek en naar het leven en de ziekte van patiënten. Terwijl de inzichten in de fundamentele immunologie zich verder ontwikkelden, kwam er interesse in de interactie van ons immuunsysteem met infecties, kanker, auto-immuniteit, slaap, stress en allergie. Rond de millenniumwisseling was immunologie niet langer enkel relevant voor de immunoloog-onderzoeker, maar voor artsen uit alle klinische disciplines.

De focus verschuift meer en meer naar het leven en de ziekte van patiënten

Zo hebben inzichten in de interactie tussen het immuunsysteem en de kankerbiologie geleid tot de ontwikkeling van immunotherapie. Kanker ontstaat doordat er schade optreedt in het DNA van een cel. Hierdoor falen de controlemechanismen die betrokken zijn bij celdeling en kan de cel ongecontroleerd delen. Deze kankercellen zien er niet meer uit zoals normale cellen en worden door ons immuunsysteem herkend als vreemd en vervolgens vernietigd door de T-cellen. Sommige kankercellen zijn echter inventief en kunnen het immuunsysteem omzeilen door signalen naar de T-cel te sturen die ervoor zorgen dat de T-cel zichzelf vernietigt. Deze inzichten leidden tot de ontwikkeling van geneesmiddelen die het remmende signaal van de kankercel naar de T-cel blokkeren, waardoor de T-cel niet in zelfvernietiging gaat maar de kankercel aanvalt. De immunotherapie gaat vervolgens nog een stap verder richting ‘gepersonaliseerde geneeskunde’ met de ontwikkeling van CAR (chimeer antigenreceptor)-T-cellen. Dit zijn T-cellen van een patiënt waarvan in het labo de genetische code wordt aangepast, waardoor ze een kunstmatige T-celreceptor aanmaken. De kunstmatige T-celreceptor is dusdanig ontworpen om kankercellen nog beter te herkennen en te vernietigen. Naast de revolutie in kankerbehandeling wordt er ook een enorme vooruitgang geboekt in de therapie van allergie en chronische ontstekingsziekten zoals de ziekte van Crohn, reumatoïde artritis, psoriasis en andere.

Niet enkel patiënten met een overactief immuunsysteem, maar ook patiënten met een defect immuunsysteem kunnen geholpen worden. Een defect immuunsysteem kan het gevolg zijn van een onderliggende aandoening zoals aids waarbij het hiv-virus de T-cellen van de patiënt vernietigt (secundaire immuundeficiëntie). Maar het kan ook te wijten zijn aan een aangeboren defect in het immuunsysteem (primaire immuundeficiëntie). Deze laatste groep kwam op het einde van de twintigste eeuw onder de aandacht dankzij het verhaal van ‘bubble boy’ David Vetter. David had een ernstige immuunafweerstoornis waardoor hij geen B- en T-cellen had en dus erg vatbaar was voor infecties. Op dat moment was de enige mogelijke behandeling hem in afzondering te houden (in ‘the bubble’) en te wachten op een passende beenmergdonor. Water, eten en lucht werden allemaal gesteriliseerd voor ze zijn steriele bubbel binnengingen. Tegenwoordig kan Davids aandoening opgespoord worden via screening nog voor de patiënt er ziek door wordt en kan er dus heel snel op zoek gegaan worden naar een passende beenmergdonor. De overleving van deze patiënten is hierdoor enorm verbeterd. Bovendien kan dankzij next generation sequencing, een technisch hoogstandje in de hedendaagse genetica, op korte tijd het DNA van deze patiënten uitgelezen worden en kunnen we het verantwoordelijke defecte gen identificeren. Dit is belangrijk, niet enkel voor genetische adviezen, maar ook omdat het in sommige gevallen de optie biedt tot gentherapie waarbij het correcte gen in de juiste cel wordt gebracht en de cel hierdoor blijvend hersteld kan worden.

Zowel mensen met een overactief als met een defect immuunsysteem kunnen geholpen worden

Ook de transplantatiegeneeskunde is er enorm op vooruitgegaan dankzij het fundamenteel onderzoek in de immunologie. Vóór de ontdekking van de MHC-eiwitten dreigde transplantatie zijn ethisch draagvlak te verliezen door de frequente mislukkingen en afschuwelijke taferelen van ent-afstoting met verlies van het transplantorgaan en infecties.  De reden waarom orgaantransplantaties mislukten was dat de MHC-eiwitten op lichaamscellen tussen donor en ontvanger te veel verschilden. Hierdoor herkende het immuunsysteem van de ontvanger het ent als lichaamsvreemd en werd het afgestoten. Vandaag kunnen artsen met een bloedprik de samenstelling van de MHC-eiwitten uitlezen en snel op zoek gaan naar de best mogelijke donoren. Desondanks zijn afstotingsverschijnselen niet zeldzaam geworden. In de behandeling van afstoting worden geneesmiddelen gebruikt die de vorming en functie van T-cellen tegengaan. Het best gekende en oudste product is cortisone, maar dit medicijn heeft heel wat neveneffecten. Het doorgronden van de moleculaire details van afstoting heeft de laatste decennia geleid tot een uitbreiding van het geneesmiddelenarsenaal met een meer doelgerichte actie en minder neveneffecten.

Ten slotte is er nog het domein van de vaccinologie dat voortvloeide uit de immunologie. Het principe van vaccinatie berust op het geven van een afgezwakte microbe (of een onderdeel ervan) zodat de B- en T-cellen er op voorhand kennis mee maken zonder dat de persoon hierdoor ziek wordt. Indien de echte microbe bij gelegenheid langskomt, wordt deze onmiddellijk herkend en kan er een snelle, doelgerichte reactie van onze afweercellen komen. Het toepassen van vaccinatie en vaccinatieprogramma’s in België sinds de polio- of kinderverlammingsepidemie heeft al miljoenen mensenlevens gered. Tot op de dag van vandaag worden nieuwe vaccins ontwikkeld, met het doel ernstige infectieziekten of kankers die uitgelokt worden door bepaalde virussen en bacteriën te voorkomen.

Tot een kleine eeuw geleden was immunologie slechts een bijzaak in de geneeskunde. Bitter weinig was geweten over de rol van het immuunsysteem in ziekte en gezondheid. Vandaag weten we, dankzij het onderzoek dat de voorbije eeuw verricht is, dat immunologie verweven is met elk facet van onze gezondheid en dat zij in de toekomst ongetwijfeld nog nieuwe inzichten zal opleveren die tot concrete vooruitgang in de geneeskunde zullen leiden.

Daniel M. Davis, The Beautiful Cure: the revolution in immunology and what it means for your health. (Chicago: the University of Chicago Press, 2018).

Matt Richtel, An Elegant Defense: the extraordinary new science of the immune system: a tale in four lives (1). (New York: HarperCollinsPublishers, 2019).

Frederik Staels is als arts-onderzoeker verbonden aan het UZ Leuven en de KU Leuven. Met een mandaat van het Fonds Wetenschappelijk Onderzoek bestudeert hij genetische determinanten bij patiënten met een onderliggende afweerstoornis.