hoewel psychische problemen en depressie in het bijzonder zo vaak voorkomen dat haast elke belg er van nabij mee te maken krijgt, wordt er nog steeds weinig aandacht aan geschonken in het gezondheidsbeleid en heerst er ook bij de gemiddelde burger nog veel onbegrip. vaak wordt gedacht dat iemand met een depressie daar met een beetje goede wil zelf weer overheen kan komen, maar zo eenvoudig is het natuurlijk niet. therapie en medicatie kunnen daarentegen wel heel veel betekenen. om te begrijpen hoe moeten we eerst een duidelijker beeld krijgen van wat depressie precies is. de immunologie kan daar een verrassende rol in spelen.

Depressie, een ontsteking van de geest

Koen Schruers

Depressie komt zo vaak voor dat we gerust kunnen stellen dat iedereen er ooit wel mee te maken krijgt. In zowat elk gezin in Vlaanderen is er iemand die op zijn minst één keer in zijn of haar leven een depressie meemaakt. Elk jaar sterven er in Vlaanderen meer dan duizend mensen door suïcide en een belangrijk deel daarvan lijdt aan depressie. Wereldwijd zal depressie tegen 2030 de belangrijkste oorzaak zijn van niet-functioneren in het dagelijkse leven. Toch zijn depressie en ‘psychische stoornissen’ in het algemeen geen prioriteit in het gezondheidsbeleid. Zou dat iets te maken kunnen hebben met de manier waarop wij tegen depressie aankijken? Want hoe gaan we eigenlijk om met iemand met een depressie ­– een partner, een familielid, een vriend?

Wie depressief is, is voortdurend somber, pessimistisch, focust op het negatieve en de tegenslagen in het leven en lijkt blind voor meevallers. Hij of zij kan niet meer genieten van dingen die vroeger fijn waren, wordt passief, initiatiefloos en heeft amper nog energie. Het eten smaakt niet meer en slapen is een ramp. Misschien antwoordt zo iemand wel ‘nee’ op het standaard ‘en, ça va?’. Wat doe je dan? Eerlijk, wie zou dan zeggen: ‘kom, ga even zitten en vertel eens wat er scheelt’?

De meeste mensen voelen zich onzeker in de omgang met iemand die depressie uitstraalt, en komen niet verder dan goedbedoelde raad in de trant van ‘trek het u niet aan’ of ‘het zal allemaal wel beter gaan’. Wie zelf een periode heeft meegemaakt waarin het wat minder ging, geeft soms onbewust het signaal ‘get over it, het is mij tenslotte ook gelukt’. En lijkt de ernst en duur van de klachten niet in verhouding te staan tot de ernst van de tegenslag, dan worden er wenkbrauwen gefronst: heeft het nu nog niet lang genoeg geduurd?

Er worden weleens wenkbrauwen gefronst: heeft het nu nog niet lang genoeg geduurd?

In de pers lees je trouwens weleens verhalen van bekende mensen die vertellen dat ze een ‘zware depressie’ zelf overwonnen hebben. Daar geloof ik niets van. Ik kan niet oordelen over de ernst van de ellende die iemand meemaakt en de ene persoon reageert veerkrachtiger op tegenslag dan een andere. Maar een ernstige depressie overwin je niet alleen.

Ook in mijn spreekkamer duikt die misvatting vaak op bij partners of familieleden van patiënten. ’Ik heb het hem al zo vaak gezegd, dokter, dat hij zich eroverheen moet zetten!’ en dan kijken ze hoopvol naar mij voor steun. Ik moet hen dan helaas teleurstellen. Zo werkt het niet. Een metafoor die ik meestal gebruik om te illustreren waarom niet is de volgende: stel, u bent onderweg met uw auto en plots ziet u aan de kant van de weg een andere auto staan met de motorkap open. Uit het motorcompartiment stijgt een dikke wolk zwarte rook op. U stopt en gaat kijken wat er aan de hand is: er is een gat in het motorblok, een stuk van de cilinderkop ontbreekt en de olie loopt in dikke stralen op de grond. U kijkt de eigenaar van de wagen aan en zegt: ’kom mijnheer, doe die motorkap dicht, stap in en start de motor. Het zal allemaal wel meevallen’. Volslagen idioot advies natuurlijk, dat beseft het kleinste kind. Die motor is kapot. Grote reparaties zijn hier aan de orde. Met die auto wordt een tijd niet gereden. ‘Toch is dat precies het soort advies dat u net gegeven hebt’, zeg ik dan. ‘Juist het vermogen om initiatief te nemen, om zich eroverheen of in gang te zetten, is kapot bij uw familielid. Hier zijn grote reparaties nodig’. Maar daarover later meer.

Hoe we omgaan met depressie zegt iets over hoe we erover denken, namelijk als iets ‘tussen de oren’, een toestand die uitgelokt wordt door tegenslagen in het leven. Het is iets ‘geestelijks’ en niet een ‘echt’ lichamelijk probleem. Vreemd genoeg wordt die opvatting in de hand gewerkt door de definitie van een depressieve stoornis volgens de DSM 5, de vijfde editie van de Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders die de kenmerken van alle erkende psychiatrische aandoeningen opsomt. Zo zegt criterium C: ‘de episode kan niet worden toegeschreven aan de fysiologische effecten van een middel of aan een somatische aandoening’. Met andere woorden: als we de lichamelijke oorzaken van een depressie kennen, is het geen depressie meer. Vreemd, toch?

Iemand met depressie aanmanen zich eroverheen te zetten is niet slim, maar wat is dan wel verstandig advies? Ga er eens met iemand over praten? Dat is inderdaad een goed idee en het sluit aan bij de ‘geestelijke’ visie op depressie. Praten dus, maar met wie? Niet met mij, denkt u misschien. Met wie dan wel? Een gesprek met de buren zal niet volstaan, praten met een professional helpt wel. Psychotherapie voor depressie is effectief; het precieze soort therapie lijkt niet echt veel uit te maken voor het uiteindelijke effect. De snelheid van verbetering is wel het grootst bij behandelingen die een vorm van gedragstherapie zijn. Let op, ik heb het hier telkens over therapieën die uitgevoerd worden door universitair geschoolde psychotherapeuten. Helaas is niet elke therapie succesvol. Soms blijft een effect op de klachten uit of is er onvoldoende verbetering. In dat geval raden de meeste behandelrichtlijnen aan een antidepressivum toe te voegen. Antidepressiva zijn eveneens effectief bij de behandeling van depressie; hun effectiviteit is zowat vergelijkbaar met die van psychotherapie.

Eigenlijk is dat wel bijzonder: ‘fysieke’ stoffen als behandeling voor een ‘geestelijke’ aandoening? Bestaan die medicijnen wel? Jazeker, en ze werken nog ook. Maar een en ander roept wel vragen op over wat een depressie nu precies is.

Moderne psychologische theorieën leggen de nadruk op stoornissen in de informatieverwerking. Onderzoek heeft aangetoond dat depressieve personen het moeilijk hebben om hun aandacht los te maken van negatieve gedachten en van negatieve informatie uit hun omgeving, waardoor ze voortdurend nadenken over negatieve thema’s, met inbegrip van de eigen gemoedstoestand, wat leidt tot een sombere stemming. Daarnaast herinneren mensen met een depressie zich negatieve gebeurtenissen beter dan positieve, en algemene beter dan specifieke. Ze hebben een negatiever en vager beeld van het verleden, maar ook van hun eigen toekomst. Doordat hun negatieve herinneringen niet specifiek zijn, bieden ze minder gelegenheid om leerervaringen op te doen die specifiek toepasbaar zijn in hun eigen leven en worden depressieve gevoelens in stand gehouden.

Mensen met een depressie hebben een negatiever, vager beeld van verleden én toekomst

Wie zoekt naar een biologische verklaring voor depressie komt al snel uit bij de rol van mono-amines in de hersenen, vooral dan serotonine. Op het eerste gezicht lijkt dat begrijpelijk, want de meeste antidepressiva doen de beschikbaarheid van serotonine in de hersenen toenemen. Dit wordt vaak aangehaald als bewijs voor een tekort aan serotonine als oorzaak van depressie. Dat komt echter op hetzelfde neer als beweren dat vuur ontstaat door een gebrek aan water. Vuur kan immers gedoofd worden door water.

Zijn er dan geen manieren om na te gaan of er in de hersenen van iemand met depressie minder serotonine zit? Helaas niet, tenminste niet bij levende mensen. Wat we wel kunnen doen is met neurale beeldvormingstechnieken, zoals PET (positronemissietomografie), de hoeveelheid serotoninetransportermoleculen vaststellen of ook het aantal en de functie van de serotoninereceptoren bepalen. Zo hebben studies inderdaad afwijkingen aangetoond in het serotoninesysteem van mensen die aan een depressie lijden of die een verhoogde kwetsbaarheid voor depressie vertonen. Helaas zijn de resultaten van deze studies vaak tegenstrijdig en voor meerdere interpretaties vatbaar. Het lijkt erop dat decennialang onderzoek naar de biologie van depressie meer vragen dan antwoorden opgeleverd heeft. Daar zou nu verandering in kunnen komen en wel vanuit onverwachte hoek: de immunologie.

Als u al eens erg verkouden bent geweest, hebt u vast ondervonden dat u niet alleen last hebt van een loopneus, keelpijn en hoesten, maar vaak ook van neerslachtigheid, pessimisme, lusteloosheid en prikkelbaarheid. Zeker mannen zullen dat herkennen. Hoe komt dat? ‘Nogal logisch,’ zegt u, ‘verkouden zijn is niet fijn, ik kan niet meer doen wat ik wil.’ Een verkoudheid is weliswaar een banaal, zij het frequent voorkomend voorbeeld. Er zijn echter ook ernstigere ‘aanslagen’ op ons immuunsysteem die gepaard gaan met gelijkaardige klachten, maar die veel hardnekkiger en langduriger zijn, en waarvan we, als we niet beter wisten (de DSM, weet u wel), zouden zeggen dat ze voldoen aan alle kenmerken van een depressie. De voorbeelden zijn legio: reumatoïde artritis, de ziekte van Crohn, chronische bronchitis, HIV, maar ook diabetes en arteriosclerose – allemaal gaan ze gepaard met een zeer sterk verhoogd risico op depressie. Wie zou hier niet depressief van worden, hoor ik u al denken. Het zijn tenslotte stuk voor stuk aandoeningen die een ernstige weerslag hebben op het dagelijkse leven en vaak zelfs levensbedreigend zijn.

Met andere woorden, beseffen dat je een ernstige aandoening hebt is aanleiding genoeg voor een depressie. Ongetwijfeld speelt dit besef een rol, net zoals andere stresserende levensgebeurtenissen ook een bijdrage leveren tot het risico op depressie. Maar wat als er ook een direct verband zou zijn? Wat als de aandoeningen die ik hierboven opsomde rechtstreeks een depressie zouden veroorzaken, los van de appreciatie en de beleving van de persoon in kwestie? Dat is de stelling die Edward Bullmore verdedigt in zijn recente boek Het ontstoken brein.

Zijn er aanwijzingen dat deze stelling klopt? Inflammatie (‘ontsteking’) is normaal een gevolg van infectie of een immuunstoornis. Door ontstekingsstoffen in het bloed te meten kan inflammatie worden vastgesteld. Nu toont onderzoek inderdaad aan dat mensen die aan een depressie lijden ook meer ontstekingsstoffen, meer bepaald cytokines, in het bloed hebben zonder dat er sprake is van een infectie of van een primaire aandoening van het immuunsysteem. Deze bevindingen tonen aan dat er een verband is tussen ontsteking (of inflammatie) en depressie, maar de richting van dat verband kunnen we er niet uit afleiden. Leidt inflammatie tot depressie of is het de depressie die tot ontsteking leidt? Of zijn er nog andere, vooralsnog onbekende factoren in het spel die zowel inflammatie als depressie veroorzaken? Recente studies kunnen een tipje van de sluier oplichten.

Mensen die aan een depressie lijden, hebben ook meer ontstekingsstoffen in het bloed

Zo is er de NESDA-studie, een Nederlandse Studie naar Depressie en Angst, die tussen 2004 en 2007 gegevens heeft verzameld van meer dan 2 900 mensen met een depressie die sindsdien worden opgevolgd. Nieuwe gegevens uit deze grote studie bevestigen en versterken wat we al wisten: tekenen van inflammatie (in dit geval Interleukine 6, IL-6) correleren inderdaad met de mate van depressie – bij de baselinemetingen en na twee en zes jaar follow-up. Maar nog interessanter is de vondst van een dosis-responsrelatie. De deelnemers die bij aanvang de hoogste niveaus van IL-6 vertoonden, hadden na twee en zes jaar de hoogste kans om depressief te zijn. Nog mooier was het geweest als deze studie had kunnen aantonen dat gezonde mensen met een verhoogd IL-6-niveau een hogere kans hebben om later een depressie te krijgen. Dat was echter onmogelijk omdat aan deze studie alleen mensen deelnamen die al een depressie hadden.

Epidemiologische studies, zoals de NESDA-studie, zijn van groot belang, maar ze zijn duur en omslachtig en causale verbanden aantonen is moeilijk. Dat laatste kan beter in experimentele studies, waarin omgevingsfactoren zo veel mogelijk onder controle gehouden worden. Ook het verband tussen inflammatie en depressie kan op die manier worden onderzocht. In een hypothetisch experiment worden gezonde proefpersonen bijvoorbeeld blootgesteld aan een infectie door middel van een injectie en vervolgens opgevolgd om te kijken bij wie de infectie een depressie veroorzaakt en in welke mate. Idealiter is er ook nog een controlegroep die alleen maar een onschuldige injectie krijgt. Zulke experimenten worden niet uitgevoerd met mensen, maar bij proefdieren ziet men in dergelijke experimenten alvast gedrag optreden dat gelijkenissen vertoont met een menselijke depressie.

Het bezwaar van het toedienen van een infectie aan mensen voor onderzoeksdoeleinden stelt zich niet wanneer deelnemers aan een onderzoek al een infectie hebben. Zo zijn er studies gedaan met de medewerking van patiënten die lijden aan hepatitis C. Deze virale infectieziekte kan lang sluimerend in de lever aanwezig zijn, maar leidt vaak tot levercirrose of -kanker. Lange tijd waren injecties met interferon, dat een sterke activatie van het immuunsysteem veroorzaakt, een hoeksteen van de behandeling. Deze methode was weliswaar effectief, maar had forse nevenwerkingen: ongeveer een derde van de patiënten, die voorafgaand aan de behandeling geen van allen depressief waren, kreeg te kampen met ernstige acute depressieve klachten. Deze behandeling van hepatitis is een onverwacht en interessant experimenteel model om depressie te onderzoeken. De vraag die zich stelt is: waarin verschillen de patiënten die depressief worden van de anderen? Het blijkt dat patiënten met een voorgeschiedenis van depressies een grotere kans hebben op een depressie na een injectie met interferon. Dat is weinig verrassend, want een van de belangrijkste risicofactoren om een depressie te krijgen is het eerder doormaken van een depressie. Veel interessanter echter is de bevinding dat patiënten met een genetisch profiel dat leidt tot een hogere kans op infecties en tot sterkere ontstekingsreacties ook een hogere kans hebben op depressie.

Hebben we nu, terugkijkend op deze onderzoeksresultaten, sluitend bewijs dat depressie veroorzaakt wordt door inflammatie? Voor sommige depressies lijken de aanwijzingen sterk. Het gaat dan met name over depressies die voorkomen bij mensen die lijden aan een aandoening die gepaard gaat met sterke inflammatie, of bij wie een behandeling een sterke ontstekingsrespons veroorzaakt. Samen zijn dat een groot aantal gevallen van depressie, maar niet de meerderheid. De meest frequente oorzaak van depressie is stress van allerlei aard. Er is inderdaad ook onderzoek dat erop wijst dat stress inflammatie veroorzaakt, zodat er dus aanwijzingen zijn voor een causale keten van gebeurtenissen van stress naar inflammatie naar depressie. Maar aanwijzingen zijn geen bewijzen. Wereldwijd is er onderzoek gaande dat erop gericht is bouwstenen aan te leveren voor dergelijk bewijs. Zo is er onderzoek dat de relatie legt tussen inflammatie en het functioneren van hersendelen die verantwoordelijk zijn voor de cognities en emoties die bij depressie voorkomen. Proefdieronderzoek wordt gebruikt om door te dringen tot een niveau dat vooralsnog onbereikbaar is voor onderzoek bij de mens: de rol van afzonderlijke neuronen in de hersenen. De resultaten zijn bemoedigend, maar verre van sluitend.

We zijn nog ver verwijderd van het behandelen van depressie met ontstekingsremmers

Het ziet er dus naar uit dat we nog ver verwijderd zijn van het behandelen van depressie met ontstekingsremmers. Al is het idee minder gek dan het op het eerste gezicht lijkt. Een deel van de patiënten met ernstige depressie krijgt het etiket ‘therapieresistent’ opgeplakt. Dat betekent dat de depressieve klachten bijzonder hardnekkig zijn en dat verschillende soorten behandelpogingen gefaald hebben (psychotherapie, medicatie en de combinatie daarvan). Zou het in zulke gevallen niet zinvol zijn om een poging te wagen met een ontstekingsremmer, bijvoorbeeld wanneer bloedonderzoek aangeeft dat er sprake is van verhoogde ontstekingsparameters?

Voorlopig zijn er nog onvoldoende studies die een dergelijke aanpak rechtvaardigen. Komt er ooit een pil tegen depressie, gericht op het immuunsysteem in plaats van op de mono-aminehuishouding in de hersenen? Ik denk van niet. De reden voor mijn scepsis is echter niet het depressie-immuunverhaal dat ik hier geschetst heb, want dat is hoopgevend. Mijn twijfel komt eerder door de manier waarop wij depressie definiëren en bij uitbreiding alle psychiatrische aandoeningen. Dat doen we nu door de klachten die de patiënt bij zichzelf waarneemt op te sommen, te turven en te catalogeren. Het zou misschien kunnen dat die heterogene som van klachten die we depressie noemen (somberheid, lusteloosheid, energieverlies, zelfmoordgedachten, verminderde eetlust, slechte slaap enzovoort) verklaard kan worden door één onderliggende oorzaak, zoals een afwijking in één bepaald deel van de hersenen of een verstoring van het immuunsysteem. Eerlijk gezegd acht ik de kans dat zo’n unieke verklaring gevonden wordt bijzonder klein. Een verband tussen een bepaalde klacht, onderdeel van een breder depressief beeld, en zo’n specifieke afwijking lijkt me waarschijnlijker. Maar daarvoor moet eerst de manier waarop we diagnoses stellen veranderen en is er dus wellicht een ander soort, meer ‘wetenschappelijke’, psychiatrie nodig. Ontwikkelingen in die richting zijn in volle gang (bijvoorbeeld het RDoC-initiatief van het Amerikaanse National Institute of Mental Health).

Om toch te eindigen met een positieve noot: misschien zijn er ook dingen die we nu al kunnen doen. Er zijn namelijk al behandelingen voor depressie beschikbaar waarvan de effectiviteit is aangetoond en die, toevallig of niet, allemaal een impact hebben op het immuunsysteem: regelmatige aerobe fysieke activiteit, natuurlijk licht en regelmatige bioritmen, waaronder vooral het slaap-waakritme. Wellicht is het een goed idee om deze onderbelichte behandelvormen de aandacht te geven die ze verdienen, in afwachting van ontstekingsremmers tegen depressie.

Edward Bullmore, Het ontstoken brein. (Amsterdam: Prometheus, 2018).

Koen Schruers is psychiater en gedragstherapeut en hoogleraar aan de Universiteit Maastricht. Als clinicus is hij gespecialiseerd in diagnostiek en behandeling van angst, dwangstoornissen en trauma. Zijn onderzoek betreft vooral de neurobiologie van emoties. Hij is als gasthoogleraar verbonden aan de faculteit psychologie van de KU Leuven.