Deel dit artikel

het is ontzettend belangrijk dat ons lichaam een correct onderscheid kan maken tussen, en proportioneel kan reageren op, lichaamseigen en lichaamsvreemde stoffen. wanneer ons immuunsysteem de mist ingaat, kan dat leiden tot allergieën tegen onschadelijke stoffen, auto-immuunziektes of ernstige schade aan weefsels en organen. dat risico bestaat zeker wanneer we geconfronteerd worden met een nieuw virus. heel wat virussen komen uiteindelijk echter tot een vorm van symbiose met de mens. het evolutionaire lot van de mens en dat van de viruswereld zijn zelfs onlosmakelijk met elkaar verbonden.

Geen mensen zonder virussen

Jelle Matthijnssens

Dat virussen ons ziek kunnen maken is de voorbije jaren het hoofdonderwerp geweest van menig nieuwsbericht, en uiteraard wordt het virus zelf als hoofdverantwoordelijke aangewezen. Een andere zeer belangrijke speler bij het ontstaan van ziektesymptomen is echter ons eigen immuunsysteem. Door miljoenen jaren samen te evolueren met allerlei virussen en andere micro-organismen in onze omgeving, heeft ons immuunsysteem een zeer breed en gesofisticeerd arsenaal aan mogelijke beschermingsmechanismen opgebouwd. Om zijn functie goed te kunnen uitoefenen, moet dat immuunsysteem twee cruciale zaken in evenwicht houden. Enerzijds is het heel belangrijk om een correct onderscheid te kunnen maken tussen lichaamseigen en lichaamsvreemde stoffen. Ongepaste reacties tegen het eigen lichaam kunnen immers leiden tot auto-immuunziektes of allergieën tegen onschadelijke stoffen. Anderzijds kan het gebrek aan een correcte reactie tegen pathogenen, bijvoorbeeld bij mensen met aandoeningen aan het immuunsysteem, leiden tot ernstige ziekte of zelfs de dood. Het is dus belangrijk dat ons immuunsysteem ervoor zorgt dat de reactie tegen een pathogeen proportioneel is. Een te zwakke of te late reactie van het immuunsysteem kan leiden tot een infectie die ons lichaam en immuunsysteem overweldigt, met mogelijk ernstige gevolgen. Een te sterke reactie van ons immuunsysteem tegen een pathogeen kan leiden tot allerlei ongewenste bijkomende schade (collateral damage) aan de geïnfecteerde weefsels of organen. In vele gevallen zijn de pathologie en de ziektesymptomen te wijten aan schade veroorzaakt door het immuunsysteem, veel meer dan aan de virusinfectie zelf. Zo wordt de fatale afloop voor covid-19-patiënten veroorzaakt door een (overdreven) ontstekingsreactie over het hele lichaam met het falen van longen, maar ook van andere organen (zoals hart, nieren en hersenen), tot gevolg. Een ander voorbeeld waarbij ons immuunsysteem op lange termijn (jaren of zelfs decennia) problemen veroorzaakt, is het ontstaan van levercirrose of leverkanker bij patiënten die chronisch geïnfecteerd zijn met het hepatitis B-virus.

Uiteraard hebben virussen doorheen de evolutie ook verschillende manieren gevonden om het arsenaal aan beschermingsmechanismen van ons immuunsysteem te omzeilen. Dit heeft geleid tot een evolutionaire wapenwedloop. Bij virussen die reeds miljoenen jaren met onze voorouders hebben samengeleefd heeft deze wapenwedloop geleid tot een ‘koude oorlog’, ofwel een vorm van commensalisme waarbij het virus zich toch kan voortplanten in de gastheer en zich verspreiden in een populatie, zonder dat dit problemen of ziekte veroorzaakt bij de gastheer. In dit geval zal ons immuunsysteem het virus onder controle houden zonder het te elimineren, maar ook zonder schade aan te richten aan het eigen lichaam.

Bij virussen die al miljoenen jaren voorkomen bij de mens heerst er vaak een ‘koude oorlog’ tussen virus en gastheer

Het tegendeel zien we soms wanneer de mens geconfronteerd wordt met een nieuw virus, bijvoorbeeld wanneer een dierlijk virus overspringt naar de mens. Dit fenomeen noemt men een zoönose. In dergelijke gevallen is ons immuunsysteem (nog) niet geëvolueerd naar een proportionele reactie en kunnen we een gevaarlijke overreactie krijgen. De meeste recente covid-19-pandemie, veroorzaakt door het sars-cov2-virus, is daar een goed voorbeeld van. Dit virus is naar alle waarschijnlijkheid afkomstig van vleermuizen, en de meest ernstige pathologie van covid-19 is het gevolg van schade die ons immuunsysteem aanricht in onze longen en soms ook in andere organen. Deze pathologieën doen zich meestal ook pas voor enkele weken na de initiële infectie, op het moment dat de virusinfectie al op de terugweg is. Een ander goed voorbeeld hiervan is het ebolavirus, ook een zoönose. Een overdreven reactie van ons immuunsysteem leidt tot een ontstekingsreactie buiten alle proporties die kan leiden tot het levensbedreigende hemorragische koortssyndroom, waarbij de patiënt ernstige interne bloedingen krijgt met (dikwijls) shock en de dood tot gevolg.

Als een dergelijk zoönotisch virus erin slaagt om in de menselijke populatie te blijven circuleren, zullen het virus en ons immuunsysteem in de meeste gevallen evolueren naar een situatie waarbij het virus een mildere vorm van ziekte veroorzaakt of de infectie volledig asymptomatisch verloopt. Enkele voorbeelden hiervan zijn rhinovirussen, die een klassieke verkoudheid kunnen veroorzaken, of rotavirussen en enterovirussen, die gastro-enteritis kunnen veroorzaken, maar dikwijls ook volledig asymptomatisch kunnen zijn.

Als virussen nog langer met de mens ‘samenleven’, kunnen ze evolueren naar virussen die ons chronisch infecteren, waarbij ze in de meeste gevallen geen of heel weinig symptomen veroorzaken en ze volledig onder controle gehouden worden door ons immuunsysteem. In deze gevallen kan het virus zich schuilhouden op verschillende plekken in ons lichaam, zoals zenuwcellen, urinewegen of levercellen, en ons daar vergezellen voor de rest van ons leven. Onder bepaalde omstandigheden, zoals verhoogde niveaus van stress of een slechter (of niet) functionerend immuunsysteem, kunnen deze infecties zich opnieuw manifesteren en toch symptomen veroorzaken. Het mindere functioneren van ons immuunsysteem kan verschillende oorzaken hebben: medicatie die gebruikt wordt bij transplantatiepatiënten, andere virale infecties die het immuunsysteem verzwakken (zoals aids veroorzaakt door hiv), of gewoon ouderdom. Het best gekende voorbeeld hiervan zijn ‘koortsblaasjes’ rond of op de lippen. Deze worden meestal veroorzaakt door het herpes simplex virus 1, dat zich onder normale omstandigheden schuilhoudt in zenuwcellen en door stress tijdelijk gereactiveerd kan worden. Zona is een tweede voorbeeld van een ziekte die kan ontstaan door reactivatie van het Varicella zoster virus (herpesvirus), dat ook chronische infecties en bij kinderen waterpokken kan veroorzaken. Een derde voorbeeld zijn polyomavirussen. Polyomavirus BK en JC zijn naar schatting aanwezig in meer dan 80 procent van de menselijke populatie, en veroorzaken bij gezonde mensen zelden of nooit problemen. In gevallen van een minder goed functionerend immuunsysteem kunnen ze echter respectievelijk leiden tot ernstige problemen met de nieren of de hersenen.

We kunnen ons de vraag stellen of er ook virussen bestaan die goed zijn voor de mens

Een groep van virussen die vermoedelijk het finale stadium hebben bereikt van de wapenwedloop tussen virussen en ons immuunsysteem zijn de anellovirussen. De meeste mensen zullen nog nooit van deze virussen gehoord hebben, maar toch heeft elke mens er waarschijnlijk een heleboel in zijn lichaam. Hoewel we nog zeer weinig weten over deze groep van virussen, worden de genomen van deze virussen frequent teruggevonden in bloed, stoelgangstalen en stalen uit de menselijke luchtwegen. Studies tonen aan dat, in het geval van onderdrukking van het immuunsysteem, de hoeveelheid van deze virussen sterk kan toenemen. Tot op heden worden deze virussen echter niet geassocieerd met enige ziekte bij de mens, en wordt aangenomen dat ze miljoenen jaren mee zijn geëvolueerd met onze voorouders.

We kunnen ons ook de vraag stellen of er ook virussen bestaan die ‘goed’ zijn voor de mens. Deze vraag is moeilijker te beantwoorden omdat dergelijke effecten meestal niet onmiddellijk zichtbaar zijn (in vergelijking met een virus dat een acute ziekte veroorzaakt) en doorgaans ook een effect hebben op langere termijn. Verder kunnen we niet zomaar experimenten uitvoeren op de mens, om ethische en veiligheidsredenen. Daarom moeten we ons voorlopig beperken tot dierenexperimenten en tot enkele voorbeelden van interessante associaties bij de mens.

Eén zo’n interessante associatie betreft het GB-virus C. Dit virus bevindt zich in het bloed van besmette personen en veroorzaakt – voor zover wetenschappers weten – geen ziekte. Twee associatiestudies toonden een mogelijke link aan tussen de aanwezigheid van GB-virus C en een vertraagde progressie naar aids bij hiv-patiënten, en tevens een verlaagd risico dat een ebolavirusinfectie een dodelijke afloop kent. Verdere studies moeten uitwijzen of deze associaties ook een rechtstreeks verband hebben. Een andere interessante studie werd uitgevoerd bij muizen die geïnfecteerd werden met een virus gerelateerd aan het norovirus, dat bij de mens uitbraken van ernstige diarree en braken kan veroorzaken. Eerdere experimenten toonden aan dat de aanwezigheid van bacteriën in de darmen van muizen van cruciaal belang is voor de normale darmontwikkeling en voor de ontwikkeling van het immuunsysteem geassocieerd met de darmen. Muizen die opgroeien zonder of met een sterk gereduceerde darmmicrobiota vertonen een ernstige verstoring in de ontwikkeling van hun darmmorfologie en immuunsysteem. Experimenten toonden nu aan dat een deel van deze abnormale ontwikkeling omgekeerd kan worden door dergelijke muizen te infecteren met een muizennorovirus. Deze bevindingen roepen interessante vragen op: is dit fenomeen typisch voor norovirussen, of zijn er nog andere muizenvirussen die gelijkaardige effecten hebben? Zijn deze bevindingen specifiek voor de muis of gelden ze ook voor de mens en andere dieren? We weten in elk geval dat ieder kind tijdens zijn/haar eerste levensjaar geïnfecteerd wordt door een aanzienlijke hoeveelheid verschillende virussen, en dat dit in de meeste gevallen verloopt zonder dat het kind er ziek van wordt.

Een ander experiment bij muizen werd uitgevoerd met een virus gelijkaardig aan het humane cytomegalovirus, een virus dat ook bij vele mensen chronisch aanwezig is en behoort tot de familie van de herpesvirussen. Dit cytomegalovirus kan problemen veroorzaken bij mensen met een verzwakt immuunsysteem en bij zwangere vrouwen, waarbij de foetus geïnfecteerd kan worden. In muizen werd aangetoond dat de aanwezigheid van een muizencytomegalovirus voorkwam dat de muizen stierven aan een infectie met de Yersinia pestis-bacterie, die builenpest veroorzaakt. De onderliggende reden hiervoor is waarschijnlijk dat het cytomegalovirus het immuunsysteem van de muis zo beïnvloedt of activeert dat het beter in staat is om de bacteriële infectie te bestrijden.

Virussen hebben ook een heel belangrijke rol gespeeld bij het ontstaan van het leven zoals we het nu kennen

Al deze voorbeelden hebben betrekking op virale infecties en hun invloed op de gezondheid van individuen. Als we echter op een evolutionaire schaal gaan kijken – over miljoenen jaren heen – hebben virussen ook een heel belangrijke rol gespeeld bij het ontstaan van het leven zoals we het nu kennen. Specifiek voor de mens is de familie van de retrovirussen, waartoe ook hiv behoort, van een belang geweest dat nauwelijks te overschatten is. Een eigenschap van deze virussen is dat ze tijdens een infectiecyclus hun eigen genoom inbouwen in het genoom van de gastheercel. Dat genoom blijft daar dan aanwezig tot de cel sterft. In het geval dat deze genoomintegratie gebeurt in een geslachtscel – een eicel of spermacel – kan deze doorgegeven worden aan nakomelingen, die dit virusgenoom dan in al hun cellen meedragen. Hoewel de kans op een dergelijke gebeurtenis niet erg groot lijkt, bestaat het menselijke genoom naar schatting voor 8 % uit restanten van retrovirale genomen!

Na verloop van tijd worden deze virale genomen en hun genen meestal onbruikbaar door willekeurige veranderingen zoals mutaties of deleties. Er zijn echter verschillende voorbeelden bekend waarbij genen van deze retrovirussen een nieuwe bestemming en functie hebben gekregen in de evolutie van de mens en zijn voorouders. Het best bestudeerde voorbeeld is dat van het ontstaan van zoogdieren, en meer bepaald de placenta. De vorming van de placenta gaat gepaard met de samensmelting van cellen van de foetus die zo een barrière vormen om te voorkomen dat het immuunsysteem van de moeder de foetus zou aanvallen. Het menselijke eiwit syncytine speelt een belangrijke rol bij deze samensmelting. Uit vergelijkend onderzoek is nu gebleken dat dit eiwit afkomstig is van retrovirussen en in de evolutie van onze voorouders een nieuwe functie gekregen heeft. In een andere studie toonden onderzoekers aan dat restanten van retrovirusgenomen een belangrijke rol spelen bij het activeren van bepaalde interferongestimuleerde genen die betrokken zijn bij het coördineren van de immuunrespons tegen virusinfecties bij de mens. Er zullen de komende jaren ongetwijfeld nog meer voorbeelden ontdekt worden van dergelijke cruciale en intrigerende interacties tussen virussen en de evolutie van de mens.

Onderzoek naar niet-pathogene of zelfs voordelige interacties tussen virussen en de mens staat nog in zijn kinderschoenen

Samengevat weten we dat de voorouders van onze huidige virussen reeds bestonden lang voordat eukaryote cellen, waaruit de mens is opgebouwd, op het evolutionaire toneel verschenen. Dit betekent dat het evolutionaire lot van de mens – en zijn voorgangers – en dat van de viruswereld onlosmakelijk met elkaar verweven en verbonden zijn. Op dit moment is onze kennis over de interacties tussen virussen en het menselijke lichaam voornamelijk gebaseerd op pathogene virussen, en de sars-cov2-pandemie heeft aangetoond dat onderzoek zeer snel kan gaan wanneer er voldoende middelen beschikbaar zijn. Onderzoek naar niet-pathogene of zelfs voordelige interacties tussen virussen en de mens staat echter nog in zijn kinderschoenen, en heeft ongetwijfeld nog opwindende verrassingen in petto voor de wetenschap. De ontwikkeling van nieuwe technologieën om op grote schaal (virale) genetische sequenties te bepalen, de zogenaamde ‘next-generation sequencing’-technologieën, hebben dit onderzoeksveld een grote boost gegeven het voorbije decennium, en laten wetenschappers toe om het menselijke viroom (het virusgedeelte van het microbioom) in meer detail te bestuderen. Deze technologie laat ons toe om op grote schaal de vraag te beantwoorden ‘wie is daar?’. De volgende belangrijke vragen zijn ‘wat doen ze?’, ‘hoe doen ze het?’ en ‘welke effecten hebben ze op korte of lange termijn op de gezondheid en evolutie van de mens en andere organismen?’.

Belangrijke uitdagingen om deze vragen te beantwoorden zijn echter het feit dat het viroom van iedere persoon uniek is en het feit dat verschillende virussen waarschijnlijk gelijkaardige effecten hebben, wat het moeilijker maakt om duidelijke associaties te ontdekken tussen één virus (of een groep van virussen) en een bepaalde ziektetoestand. Een volgende cruciale stap is om van associaties naar oorzakelijke verbanden te gaan. Hiervoor zullen we gebruik moeten maken van grootschalige langlopende studies bij de mens, of geschikte diermodellen.

Dit artikel beschrijft slechts een kleine greep uit de vele gekende voorbeelden van interacties tussen virussen en hun gastheren die de voorbije jaren en decennia beschreven werden. Onze huidige wetenschappelijke kennis en inzichten zijn nog maar het topje van de ijsberg, en vele nieuwe en ongetwijfeld fascinerende ontdekkingen liggen nog op ons te wachten.

Jelle Matthijnssens studeerde af als bio-ingenieur en behaalde zijn doctoraat aan de faculteit geneeskunde van de KU Leuven met zijn onderzoek naar de genetische diversiteit van rotavirussen bij mens en dier en het effect van de introductie van rotavirusvaccin op de circulerende rotavirusvarianten bij de mens. Nadien evolueerde zijn onderzoek naar ‘viroomonderzoek’, waarbij de focus werd verlegd van één enkel virus naar het geheel van alle virussen aanwezig in een staal. Sinds 2015 leidt hij zijn eigen onderzoeksgroep aan het Rega Instituut van de KU Leuven, waar onderzoek gebeurt naar de rol van het viroom in ziekte en gezondheid bij de mens, maar eveneens wordt gezocht naar nieuwe virussen bij vleermuizen, bijen, muggen en zelfs tomatenplanten.

Deel dit artikel
Gerelateerde artikelen