Deel dit artikel

de voorbije decennia heeft het onderzoek in de strijd tegen kanker grote vooruitgang geboekt. zo werden verschillende geneesmiddelen die ingrijpen op het immuunsysteem effectief bevonden in grote klinische studies. een versterkte immuniteit kan helpen om de ziekte te bestrijden. de uitdagingen voor de toekomst zijn om behandelingen te ontwikkelen die precies afgestemd zijn op individuele patiënten en om de nevenwerkingen en het kostenplaatje ervan onder controle te houden.

Immuuntherapie: een belangrijk nieuw wapen in de strijd tegen kanker

Jeroen Dekervel

In 1971 gaf de Amerikaanse president Richard Nixon met de National Cancer Act een nieuw elan aan de strijd tegen kanker. Hiermee verhoogde hij de nationale inspanningen op het vlak van onderzoek naar deze dodelijke ziekte. Intussen, meer dan veertig jaar later, is er grote vooruitgang geboekt. Ongeveer de helft van alle mensen die vandaag door kanker worden getroffen, zal binnen tien jaar nog in leven zijn. Dit komt neer op een verdubbeling ten opzichte van het Nixon-tijdperk. Veel van de gemaakte progressie is de verdienste van nieuwe technieken die erin slagen kanker vroegtijdig op te sporen, zoals een betere beeldvorming. Kleine, gelokaliseerde tumoren zijn bij uitstek geschikt voor chirurgisch verwijderen, vaak met genezing tot gevolg.

De strijd tegen gevorderde kanker verloopt helaas veel moeilijker. Voor agressieve tumoren die binnendringen in de omgevende weefsels en uitzaaien naar andere organen is een operatie vaak niet meer nuttig. In de afgelopen decennia zijn daarom systemische behandelingen ontwikkeld: geneesmiddelen met als doel elke ontaarde lichaamscel te bereiken en te vernietigen. Klassieke chemotherapie bijvoorbeeld interfereert met het mechanisme van celdeling, een proces dat in kwaadaardige tumoren ongeremd zijn gang gaat. De werking van chemotherapie is echter niet selectief, waardoor alle sneldelende cellen in het lichaam worden getroffen, met nevenwerkingen tot gevolg. Bovendien is definitieve genezing met deze geneesmiddelen alleen mogelijk bij een klein aantal zeer gevoelige kankertypes. Om aan bepaalde beperkingen van chemotherapie te beantwoorden werden dus meer gerichte molecules ontwikkeld. Die interfereren met één bepaald sleutelproces dat nodig is voor tumorgroei, zoals bloedvatvorming bij dikkedarmkanker of hormoonstimulatie bij borstkanker. Bij veel kankertypes heeft de combinatie van deze gerichte middelen met optimale toedieningsschema’s van chemotherapie tot een duidelijke verlenging van de levensverwachting geleid. Zo leeft een patiënt met uitgezaaide dikkedarmkanker vandaag gemiddeld dertig maanden na het stellen van de diagnose, terwijl dit zonder behandeling slechts zes maanden is. Vroeg of laat verliest de tumor echter zijn gevoeligheid voor de systemische therapie zodat onderzoekers wereldwijd steeds op zoek blijven naar nieuwe aangrijpingspunten in de strijd tegen kanker.

De eerste aanwijzingen dat het immuunsysteem niet alleen vecht tegen indringers zoals virussen en bacteriën maar ook tegen ontaarde lichaamscellen, dateren al van het eind van de negentiende eeuw. Men stelde vast dat tumoren spontaan kleiner werden bij kankerpatiënten die tevens een infectie opliepen. Om dit effect uit te lokken startte William Coley, een jonge chirurg uit New York, met het injecteren van bacteriën in de tumor als nieuwe kankerbehandeling. Het spreekt voor zich dat de nevenwerkingen van deze eerste vorm van immuuntherapie zeer uitgesproken waren. Ondanks het gunstige effect bij sommige patiënten werden de injecties dan ook nooit echt aanvaard door de medische wereld. Decennia later bracht fundamenteel onderzoek echter aan het licht dat het immuunsysteem een cruciale rol speelt in het opsporen en vernietigen van vroege haarden van beginnende kankers. Proefdieren waarbij het immuunsysteem volledig werd uitgeschakeld ontwikkelen snel en veel tumoren. Bovendien kon een verhoogd risico op kanker worden vastgesteld bij patiënten die langdurig immuniteit onderdrukkende medicatie innamen, zoals bijvoorbeeld om afstoting te vermijden na een orgaantransplantatie. Langzaam groeide het besef dat één van de kerneigenschappen van een kwaadaardige tumor er net in bestaat aan deze immuuncontrole te ontsnappen.

Eén van de kerneigenschappen van een kwaadaardige tumor bestaat er in aan de immuuncontrole te ontsnappen

Om te begrijpen hoe tumoren dit voor elkaar krijgen zijn enkele inzichten in de verdedigingsmechanismen van het lichaam nodig. Centraal in dit proces staan de dendritische cellen, dit zijn immuuncellen die het lichaam afspeuren naar lichaamsvreemde stoffen. Door de vele fouten in hun DNA produceren tumoren heel wat vervormde abnormale eiwitten. Deze en andere zogenaamde ‘tumor geassocieerde antigenen’ worden door de dendritische cellen meegenomen naar een naburige lymfeklier. Als de dendritische cel de juiste signalen tot activatie ontvangt, zal ze in de lymfeklier het antigen aan de T-cel presenteren. Deze laatste trekken er vervolgens op uit om cellen die het antigen produceren op te zoeken en te vernietigen. Tumoren slagen er echter in deze hele cascade af te remmen of zelfs stop te zetten. Zo produceren ze talloze immuunonderdrukkende stoffen die bijvoorbeeld de activatie van de dendritische cellen tegengaan. In sommige gevallen mogen niet-geactiveerde dendritische cellen wel antigenen presenteren, maar induceren ze T-cellen die de tolerantie voor het antigen verhogen en zo de tumor ongehinderd laten groeien. Daarnaast kan een tumor ook de productie van het antigen zelf stilleggen of specifieke antennes op het oppervlak plaatsen die de geactiveerde T-cellen doen uitdoven. De meest bekende antenne is de ‘programmed death ligand’ (PD-L1) die bindt met de ‘programmed death receptor’ (PD-1) op het oppervlak van T-cellen. Met al deze mogelijke routes om aan het immuunsysteem te ontsnappen lijkt immuuntherapie bij voorbaat kansloos in de strijd tegen kanker. Bovendien zijn tumorgeassocieerde antigenen vaak heel erg gelijkaardig aan lichaamseigen antigenen. Hierdoor bestaat steeds het gevaar op auto-immuniteit, veroorzaakt door de immuuntherapie, waarbij het immuunsysteem eigen gezonde lichaamsdelen aanvalt. De laatste jaren werd echter duidelijk dat er, bij het kiezen van de juiste aangrijpingspunten, wel degelijk betekenisvolle effecten kunnen optreden die het leven van kankerpatiënten verlengen.

Het ontwikkelen van tumorvaccins is een eerste logische aanpak. Hierbij wordt een tumorgeassocieerd antigen aan de patiënt toegediend, meestal in combinatie met extra stoffen die het immuunsysteem stimuleren. In theorie zou dit moeten leiden tot een immuunrespons tegen het antigen en de tumor, maar helaas verloopt het ontwikkelen van deze vaccins tot nu zeer moeizaam. Het optimale tumor-antigen, dat bij alle patiënten met een bepaald kankertype kan worden gebruikt, werd nog niet gevonden (of bestaat niet). Bovendien blijken de immuunstimulerende bijvoegsels niet krachtig genoeg om de hierboven beschreven immuunontsnappende mechanismes te overwinnen. Het gevolg is dat veel recente grote patiëntenstudies met tumorvaccins niet succesvol bleken. Toch gaat het onderzoek in dit domein verder, te meer omdat het gevoel leeft dat bij een bepaald deel van de proefpersonen mooie effecten worden gezien en een betere patiëntenselectie dus kan leiden tot betere resultaten. Om bepaalde beperkingen van klassieke tumorvaccins te overwinnen werd een alternatief ontwikkeld waarbij immuuncellen van een patiënt met prostaatkanker worden afgenomen via een bloedname. Deze cellen worden dan in het laboratorium in contact gebracht met het antigen in de aanwezigheid van een stimulerende stof. De geactiveerde immuuncellen worden ten slotte opnieuw toegediend via een infuus. De activatie van het immuunsysteem gebeurt hier dus buiten het lichaam, wat cruciaal verschillend is van de klassieke aanpak. Het nieuwe vaccin, Sipuleucel-T, leidde in de klinische studies tot een levensverlengend effect van ongeveer vier maanden in vergelijking met een placebomiddel. Dit was voldoende voor de Amerikaanse Food and Drug Administration om het als geneesmiddel voor de behandeling van vergevorderde prostaatkanker te erkennen.

De grote doorbraak van immuuntherapie kwam er met de ontdekking van twee sleutelmolecules die een rol spelen in de immuuntolerantie voor een gezwel

De grote doorbraak van immuuntherapie kwam er echter met de ontdekking van twee sleutelmolecules die een rol spelen in de immuuntolerantie voor een gezwel: CTLA-4 en PD1. CTLA-4 is een antenne op het oppervlak van T-cellen die er bij stimulatie voor zorgt dat de T-cel er niet toe aangezet wordt de tumor te vernietigen. Het geneesmiddel ipilimumab blokkeert deze antenne en reactiveert dus het immuunsysteem tegen de tumor. Het bewees zijn waarde voor het eerst in een grote studie bij patiënten met uitgezaaide huidkanker, een zeer agressieve ziekte waarvoor tot dan weinig geneesmiddelen beschikbaar waren. Nivolumab en pembrolizumab zijn gericht tegen PD-1, eveneens een T-celantenne en – zoals hierboven beschreven – een belangrijke weg voor de tumor om aan het immuunsysteem te ontsnappen. Bij sommige patiënten met uitgezaaide huidkanker bleek de PD-1-blokkade een stuk krachtiger dan de CTLA-4-blokkade. Voor andere patiënten werkte de combinatie van beide het best.

Het veelbelovende van immuuntherapie is mooi te illustreren aan de hand van overlevingscurves. Klassieke systeemtherapie zorgt voor een tijdelijk levensverlengend effect bij de meeste patiënten, maar dat is na enkele maanden meestal verdwenen. Immuuntherapie werkt helemaal niet voor een deel van de patiënten, terwijl het bij een ander deel leidt tot ziektecontrole gedurende een veel langere periode. Bij een beperkt aantal proefpersonen verdween de tumor zelfs volledig en bleef deze weg gedurende meerdere jaren. Dit was een onverhoopt resultaat wat het wereldwijde enthousiasme verklaart. Recent onderzoek toonde aan dat het vooral de tumoren zijn met veel fouten in het DNA – tumoren die dus veel abnormale antigenen aanmaken – die goed reageren. Dit alles voedt de hoop dat het in de toekomst een kwestie wordt van het kiezen van de juiste immuuntherapie voor de juiste patiënt. Naast CTLA-4 en PD-1 zijn er namelijk nog aangrijpingspunten om het immuunsysteem aan te zwengelen tegen de tumor. Theoretisch hebben ook de tumorvaccins in de context van dit gereactiveerde immuunsysteem meer kans op slagen.

Alle betrokken partijen moeten dringend een eerlijke en haalbare oplossing vinden voor het probleem van de betaalbaarheid van deze nieuwe therapieën

Immuuntherapie heeft ook een keerzijde. Het activeren van het immuunsysteem gebeurt in sommige patiënten niet ongestraft. Vooral na het toedienen van ipilimumab worden frequent ontstekingen van de schildklier, dikke darm of lever gezien, vermoedelijk als gevolg van auto-immuniteit veroorzaakt door het geneesmiddel. Oncologen zullen in de toekomst dus bijkomende expertise moeten ontwikkelen in de behandeling van ontstekingsziekten waar zij tot voor kort zelden mee in contact kwamen.

Een ander drukbesproken thema is de kostprijs van de nieuwe producten. Leonard Saltz, een oncoloog uit New York, sprak hierover tijdens een jaarlijks congres in de Verenigde Staten. Zijn boodschap luidde: ‘These drugs cost too much.’ Hij rekende uit dat een behandeling met de combinatie ipilimumab/nivolumab ongeveer 30 000 dollar per maand kost. De maandelijkse prijs van pembrolizumab aan de hoge dosis gebruikt in sommige studies zou zelfs om en bij de 80 000 dollar bedragen. In het scenario waarbij we erin slagen alle vergevorderde kankerpatiënten met immunotherapie te behandelen, zou dit met deze richtprijzen in de Verenigde Staten goed zijn voor een budget van 173 miljard dollar per jaar. De industrie, zo stelt Saltz, houdt bij het bepalen van de vraagprijs te weinig rekening met de echte waarde van het geneesmiddel. Wel baseert ze zich op de prijs van vorige, oudere molecules en op de vermeende draagkracht van de markt. Dit is voor elk gezondheidszorgsysteem waar ook in de wereld onhoudbaar. Het is dan ook dringend tijd dat alle betrokken partijen – artsen, industrie, verzekeraars, overheden en patiënten – samen gaan zitten om een eerlijke en haalbare oplossing voor dit probleem te vinden.

Na een geschiedenis van meer dan honderd jaar is immuuntherapie dus eindelijk volwassen geworden. Verschillende geneesmiddelen die onmiskenbaar ingrijpen op het immuunsysteem werden de afgelopen jaren effectief bevonden in grote klinische studies. Het principe dat een versterkte immuniteit kan helpen in de strijd tegen kanker kan dan ook als definitief bewezen worden beschouwd. Sommige tumoren blijken zeer gevoelig voor dit soort therapie wat kan leiden tot langdurige onderdrukking van de ziekte. Bij andere patiënten is het effect minder uitgesproken en gaat de zoektocht naar het juiste aangrijpingspunt onverminderd voort. De meeste studies hebben zich tot nog toe gericht op huid- en longkanker. Het aantal kankertypes waarbij de werking is aangetoond moet dus nog fors worden uitgebreid. Er zal dan ook nog jaren van onderzoek nodig zijn alvorens we het ideale regime kunnen koppelen aan de juiste individuele patiënt. Bovendien wordt het een uitdaging om de nevenwerkingen en de oplopende kosten onder controle te houden. Toch is optimisme op zijn plaats: immuuntherapie is een belangrijk nieuw wapen in de strijd tegen kanker.