in de meeste europese landen worden pasgeborenen via de hielprik al jaren gescreend op een hele reeks ziekten, waaronder mucoviscidose of taaislijmziekte. bij ons werd die aandoening pas in januari van dit jaar aan de lijst toegevoegd. nochtans voldoet muco aan de screeningscriteria: het ziekteverloop is goed gekend, er bestaat consensus over hoe en waar patiënten opgevolgd moeten worden, en het wordt steeds haalbaarder om de oorzaak van de ziekte zelf aan te pakken, niet enkel de symptomen.

Neonatale screening voor mucoviscidose, nu ook in België

Kris De Boeck en Marijke Proesmans

Bij elke pasgeborene wordt tussen de tweede en de vijfde dag na de geboorte een bloedstaal afgenomen door middel van een hielprik. Dat bloedstaal wordt onderzocht op een groeiende lijst van ziekten – de zogenaamde neonatale screening. Sedert januari 2019 is mucoviscidose toegevoegd aan die lijst van ziekten. Daarmee sluit België bijna de rij in Europa, want neonatale screening voor mucoviscidose is in veel Europese landen al meer dan een decennium in voege. In België werd al in 2010 een expertenrapport ingediend bij het federale kenniscentrum (KCE). Dat het toch nog negen jaar duurde vooraleer mucoviscidose aan de screeninglijst werd toegevoegd, komt doordat de implementatie en de financiering van een genetisch screeningsprogramma afhankelijk zijn van politieke besluitvorming.

Strikt ethisch-wetenschappelijk wordt de beslissing om voor een ziekte te screenen bij pasgeborenen afgetoetst aan een lijst van criteria waaraan de ziekte en de screeningsmethode moeten voldoen, de Wilson- en Jungnercriteria genoemd. Die criteria zijn meer dan 40 jaar oud en zijn niet noodzakelijk aangepast aan het huidige tijdperk waarin genetische testen deel zijn gaan uitmaken van het arsenaal van technologieën om naar ziektes te screenen, maar ze hebben hun waarde niet verloren. De voorwaarden om naar een ziekte te mogen/kunnen beginnen screenen komen hierop neer: (1) de ziekte moet een belangrijk gezondheidsprobleem vormen waarvoor een algemeen aanvaarde behandeling bestaat; (2) als de ziekte opgepikt wordt bij de geboorte, moet ze nog met succes behandeld kunnen worden; (3) er moet een betrouwbare, eenvoudige en betaalbare test zijn om de ziekte vast te stellen; (4) het ziekteverloop moet bekend zijn; (5) er moeten centra zijn die ervaring hebben met de ziekte en haar behandeling, en (6) er moet consensus zijn over wie als patiënt behandeld moet worden.

Hieronder willen we neonatale screening voor mucoviscidose toelichten en bespreken in het kader van de criteria van Wilson en Jungner.

Mucoviscidose of taaislijmziekte, kortweg ‘muco’, is in Europa de meest voorkomende dodelijke aangeboren ziekte. Muco komt voor bij 1 op 2 500 tot 1 op 8 000 pasgeborenen. De ziekte wordt veroorzaakt door de slechte werking van een eiwit dat chloorionen over de membranen van cellen pompt en belangrijk werk verricht in verschillende klieren. Als de chloorpomp niet of slecht werkt, ontstaat er ziekte in verschillende klieren en organen, bijvoorbeeld in de long, wat de karakteristieke taaie slijmen in de longen van de patiënten veroorzaakt. Muco is een aangeboren ziekte en heeft een erfelijke oorzaak. Ieder mens heeft 2 CFTR-genen of ‘allelen’, één geërfd van de vader en één van de moeder. CTFR staat daarbij voor ‘Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator’. Het CFTR-gen codeert voor het eiwit dat chloorionen over de membranen van cellen pompt. Een persoon die een ziekteveroorzakende mutatie heeft op een van deze allelen heeft zelf geen symptomen, maar is wel drager of draagster van een defect gen. Wanneer zijn of haar partner ook drager is, zal gemiddeld 1 op 4 van hun kinderen een CFTR-mutatie op beide allelen en bijgevolg de ziekte hebben. Een mutatie in beide CFTR-genen leidt tot een afwezig of niet-functionerend CFTR-eiwit.

Op kinderleeftijd zijn de opvallendste ziektetekens chronische longinfectie met luchtwegobstructie en slechte vertering doordat de pancreas (ook een klier, met name de alvleesklier) onvoldoende verteringssappen produceert. Deze combinatie van ziektetekens zou snel aan de diagnose moeten doen denken. Omdat kinderen met muco zelden acuut ziek zijn, gaan er meestal vele maanden verloren vooraleer de diagnose wordt gesteld. Onvoldoende gewichtstoename en luchtweginfecties zijn immers frequent bij jonge kinderen en slechts een minderheid van hen lijdt aan muco. In België, dat een geboortecijfer heeft van rond de 110 000 per jaar, krijgen elk jaar ongeveer 30 mensen – meestal kinderen – de diagnose. In totaal kennen we vandaag 1 275 mensen met muco in België. De mediane leeftijd bij diagnose is momenteel 6 maanden, inclusief de 15% van de personen met muco bij wie de diagnose via ‘onofficiële’ screeningsprogramma’s werd gesteld: in meerdere regio’s in België hebben een aantal labo’s gedurende vele jaren met wisselende methodes aan screening gedaan. Bij 15% van alle patiënten met muco komt de klinische diagnose pas na de leeftijd van 10 jaar.

Omdat kinderen met muco zelden acuut ziek zijn, gaan er meestal vele maanden verloren vooraleer de diagnose wordt gesteld

Via Belgische, Europese en Amerikaanse mucoregisters is het natuurlijke verloop van de ziekte zeer goed gekend. Zelfs indien dit ogenschijnlijk asymptomatisch is, is er een trage achteruitgang van de longfunctie door subklinische longontsteking. Bovenop deze chronische en sluimerende infecties zijn er ook zwaardere opstoten. Deze ‘exacerbaties’ veroorzaken een nog sneller verval van de longfunctie. Met de toename van de leeftijd komen er nieuwe verwikkelingen bij, zoals diabetes en leverlijden. Daardoor neemt ook de complexiteit van de behandeling toe en daalt de levenskwaliteit van de patiënten. Uiteindelijk zullen de meeste patiënten veel te vroeg overlijden ten gevolge van longfalen. Op dit moment sterven mucopatiënten gemiddeld op 35 jaar. De verwachting is dat, voor kinderen die nu met muco geboren worden, de leeftijd bij overlijden gemiddeld rond de 50 jaar zal liggen.

Tot nu toe zijn meer dan 2 000 verschillende mutaties in het CFTR-gen beschreven: één mutatie, namelijk F508del, komt frequent voor (60%), in tegenstelling tot alle andere mutaties, die eerder zeldzaam zijn (slechts enkele procenten) of zelfs bijna uniek. In België hebben slechts 10 CFTR-mutaties een frequentie boven de 1% van alle CFTR-allelen van patiënten met muco.

Er is een goede consensus over opvolging en behandeling van patiënten met muco in specifieke referentiecentra, wat leidt tot betere overleving. Tot nu toe waren behandelingen er vaak alleen op gericht om de long- en de voedingstoestand te verbeteren. Aan de oorzaak van de ziekte kon niets gedaan worden. De behandeling bestond onder andere uit het toedienen van slijmverdunnende medicijnen, ademhalingskinesitherapie, antibiotica (via de mond, via inhalatie, via intraveneuze weg bij opstoten), supplementen van pancreasenzymen voor de spijsvertering, supplementen van vitaminen en calorierijke voeding. Sedert een tiental jaar zijn echter ook de zogenaamde ‘CFTR-modulatoren’ in ontwikkeling en in gebruik. Deze medicijnen verbeteren de expressie en/of functie van het defecte CFTR-kanaal zelf. Ze pakken dus de echte oorzaak van de ziekte aan. Afhankelijk van het soort fout in het CFTR-gen (en daar zit, zoals gezegd, veel variatie in) zijn er andere CFTR-modulatoren nodig. Het effect van dit type behandeling op het ziekteproces is voor sommige CFTR-mutaties nu al zeer significant. Momenteel bevindt een cocktail van drie medicijnen zich in de laatste testfase. De preliminaire resultaten in de voorlaatste onderzoeksfase bij een kleine groep patiënten waren verbluffend: gemiddeld 12 tot 14 % verbetering van de longfunctie en een enorme verbetering in de levenskwaliteit. Indien de resultaten bevestigd worden in het lopende uitgebreide onderzoek, zal deze cocktail uiteindelijk 90% van de patiënten kunnen helpen. In elk geval opent deze behandelingsstrategie nieuwe perspectieven voor de patiënten. Het ziekteproces wordt sterk vertraagd met als gevolg een betere levenskwaliteit en een betere overleving. Dit laatste werd al bewezen bij patiënten met bepaalde mutaties die al langere tijd met efficiënte CFTR-modulatoren worden behandeld. Meer en meer wordt ook duidelijk dat het effect van deze middelen nog groter is wanneer de behandeling op jonge leeftijd wordt gestart. Verwikkelingen worden voorkomen of uitgesteld.

Tot nu toe waren behandelingen er vaak op gericht om de long- en de voedingstoestand te verbeteren. Sedert een tiental jaar zijn echter ook zogenaamde CFTR-modulatoren in gebruik, die de onderliggende oorzaak van de ziekte aanpakken

Het probleem met deze behandelingen is dat ze heel duur zijn. Op dit ogenblik gaat het om 100 000 tot 200 000 euro per patiënt per jaar, en dat dus levenslang. Ondanks hun bewezen werkzaamheid, met goedkeuring en ‘marketing authorization’ van verscheidene combinaties van CFTR-modulatoren door het Europese geneesmiddelenagentschap EMA, is er daarom in verscheidene Europese landen (ook in België) nog geen terugbetaling van behandelingen met bepaalde CFTR-modulatoren. Er zijn echter lichtpunten: de werkzaamheid van de nieuwere combinaties van modulatoren ligt nog hoger en verschillende bedrijven hebben meerdere modulatoren in de pijplijn zitten. Concurrentie tussen de verschillende farmaceutische bedrijven met goedgekeurde werkzame behandelingen zal hopelijk de vraagprijs drukken. Samen met de hogere werkzaamheid zal dit het kosten-batenprofiel van de behandelingen ten goede komen.

In de neonatale periode hebben kinderen met muco in het bloed een verhoogd gehalte aan immuunreactief trypsine (IRT), als gevolg van schade aan de pancreas. Dit is al decennia gekend en wordt gebruikt bij neonatale screening. Eenmalige IRT-bepaling als enige methode van screening is weliswaar weinig efficiënt, omdat er te veel situaties zijn – naast muco – waarbij die waarde ook verhoogd kan zijn. Ook kinderen met stress of zuurstoftekort rond de geboorte hebben een verhoogd trypsinegehalte, bijvoorbeeld. De koppeling van IRT-bepaling aan screening voor de meest frequente CFTR-mutaties in het betrokken land heeft de betrouwbaarheid van neonatale screening voor muco enorm verbeterd.

Een minder frequent alternatief als tweede pijler van screening is PAP (Pancreas-Associated Protein). Dit wordt vooral gebruikt in landen waar genetische analyse bij screening bij wet verboden is of ethisch niet aanvaard wordt, zoals Duitsland. Nochtans kan detectie van dragerschap, een niet te vermijden neveneffect van screening door DNA-analyse, er wel voor zorgen dat die dragers en hun familie beter gaan opletten wanneer ze zelf kinderen krijgen, zodat muco uiteindelijk minder vaak zal voorkomen. Dit is al gebleken in regio’s waar neonatale screening al lang in gebruik is, zoals Bretagne en Noord-Italië. Men kan ook opteren om dragerschap niet mee te delen, maar ook dat lokt veel controverse uit. Een laatste optie is om de IRT-bepaling na enkele weken te herhalen, om de afwijkende waarde te bevestigen vooraleer er bijkomende (genetische) testen plaatsvinden. Logistiek is dit wel complex: alle pasgeborenen met een verhoogde IRT-waarde (waaronder veel vals verhoogde) moeten dan immers opnieuw opgeroepen en getest worden. Dit creëert heel veel werk en onnodig veel bezorgdheid bij de kersverse ouders.

Neonatale screening blijft een screening. Bij pasgeborenen met een abnormaal screeningsresultaat moet de diagnose nog bevestigd worden door middel van de standaard diagnostische test, de pilocarpine-zweettest. Een zweetchloridegehalte hoger dan 60 mmol/L bevestigt de diagnose muco. De diagnose kan dan verder gedocumenteerd worden door het aantonen van twee ziekteveroorzakende mutaties in het CFTR-gen. Deze genetische informatie is belangrijk voor het opstarten van de best mogelijke behandeling en om het risico voor familieleden met een kinderwens verder te kunnen bepalen. Bij ongeveer 10 % van de patiënten met muco is het zweettestresultaat maar licht verhoogd, namelijk 30-60 mmol/L (de normale waarde is minder dan 30 mmol/L), en onvoldoende om de diagnose met zekerheid te kunnen stellen. Bij deze patiënten is verdere evaluatie nodig door het opzoeken van CFTR-mutaties, zo nodig aangevuld met tests van de CFTR-functie, bijvoorbeeld door metingen in het neusslijmvlies.

Neonatale screening voor muco met gebruik van IRT én mutatiedetectie zal toch een aantal kinderen aan het licht brengen bij wie de diagnose van muco niet met zekerheid gesteld of uitgesloten kan worden. Deze kinderen worden aangeduid met het acroniem CFSPID, wat staat voor ‘Cystic Fibrosis Screen Positive, Inconclusive Diagnosis‘. Hoe gevoeliger de screening wordt gemaakt (door het aantal mutaties in het panel te verhogen of in een latere stap het volledige CFTR-gen te gaan nalezen op fouten), hoe groter het aantal kinderen met een onzekere diagnose. Uiteindelijk zal slechts bij ongeveer 10 % van deze kinderen een diagnose van muco gesteld worden. Toch kan dit veel ongerustheid veroorzaken bij de ouders. De richtlijnen van de Europese wetenschappelijke vereniging voor muco stellen dat neonatale screeningsprogramma’s een sensitiviteit hoger dan 95 % moeten halen en dat de positief voorspellende waarde hoger dan 30 % moet zijn. Afhankelijk van de afkapwaarde  die gebruikt wordt voor IRT (wat wordt als ‘normaal’ geduid? Wat is ‘verhoogd’?), van het aantal CFTR-mutaties in het screeningspanel (zoals een beperkte lijst versus een uitgebreide lijst) en van het specifieke algoritme waarmee de baby’s in verschillende categorieën gerangschikt worden (bv. ‘zeker negatief’, ‘zeker positief’, ‘ambigu of CFSPID’), hebben de huidige screeningsprogramma’s een sensitiviteit van 80 tot 100 % en een positief voorspellende waarde van 3 tot 70 %.

Hoe gevoeliger de screening wordt gemaakt, hoe groter het aantal kinderen met een onzekere diagnose en hoe ongeruster de ouders. Uiteindelijk zal slechts zo’n 10 % de diagnose muco krijgen

Ook de ratio CF/CFSPID moet geëvalueerd worden: er zijn geen specifieke richtlijnen, maar hoe hoger de ratio, hoe beter. In de huidige Europese screeningsprogramma’s varieert de ratio van 1,2:1 tot 38:1. Een ratio rond 1:1 is zeker niet wenselijk, want dan heb je voor elke duidelijke mucodiagnose ook een gezin opgezadeld met een onduidelijk probleem. Daarom is een voortdurende evaluatie en eventueel bijsturen van het gebruikte screeningsprogramma aangewezen. Omdat de sensitiviteit van screening nooit honderd procent is, moeten artsen ook na het starten van een screeningsprogramma blijvend bedacht zijn op de mogelijkheid van de diagnose muco op klinische grond. Het is bijvoorbeeld goed geweten dat het IRT-gehalte dikwijls lager is dan de afkapwaarde bij kinderen met muco die zich bij de geboorte presenteren met darmobstructie door taaie stoelgang. Zij gaan in de screening niet opgepikt worden, maar hebben wél muco.

Ondertussen is bewezen dat de evolutie op langere termijn duidelijk beter is na neonatale screening voor muco dan na klinische diagnose: een betere evolutie van gewicht en lengte in de eerste levensjaren, een gunstiger verloop van de longfunctie als adolescent en volwassene en een betere overleving. Verscheidene studies hebben de kost van diagnose via screening vergeleken met klinische diagnose. De meeste auteurs concluderen dat de kost van screening relatief laag is in vergelijking met de kost van klinische diagnose en, meer nog, dat screening op lange termijn kostenbesparend zal zijn omwille van de gezondheidswinst – dit laatste natuurlijk alleen wanneer het kind na diagnose wordt opgevolgd en behandeld in een ervaren mucocentrum. In de huidige context van gebruik van CFTR- modulatoren is het nog belangrijker dat kinderen met muco zo snel mogelijk een oorzakelijke behandeling kunnen starten. De nog ongekende (maar naar verwachting hoge) prijs van CFTR-modulatoren en het grote (maar nog onvolledig gekende) gezondheidsvoordeel dat ze met zich meebrengen, maken een juiste inschatting van de kosten en baten onmogelijk.

Uit al deze elementen blijkt hoe dan ook dat neonatale screening voor muco volledig in lijn is met de Wilson- en Jungnercriteria.

Hoe wordt het screeningsprogramma nu georganiseerd in België? In een notendop: ouders van pasgeboren baby’s krijgen een informatiebrochure over het screeningsprogramma. In de bestaande screeningslabo’s wordt een IRT-bepaling uitgevoerd op het bloed afgenomen voor screening. Stalen met een IRT-bepaling boven het 99ste percentiel worden verzonden naar de genetische centra verbonden aan de screeningslabo’s om de 12 meest frequente CFTR-mutaties bij Belgische patiënten te bepalen. Vanaf één aanwezige mutatie is de screening positief. Bij kinderen met een extreem hoge IRT-waarde en toch geen enkele CFTR-mutatie wordt de IRT-bepaling herhaald. De arts van een screen-positief kind wordt verwittigd en verwijst het kind in overleg met de ouders naar het mucoreferentiecentrum van hun keuze. Daar wordt een zweettest uitgevoerd. De diagnose muco wordt dan bevestigd of uitgesloten. Eén procent van de pasgeborenen zal positief scoren voor de IRT-screening (afkapwaarde op het 99^ste percentiel), en die bloedstalen zullen verder gescreend worden op de 12 meest voorkomende CFTR-mutaties. We verwachten dat slechts 1 op 3 000 pasgeborenen muco heeft. Omwille van de lage grens voor afwijkende IRT-waarden verwachten we dus een te groot aantal vals positieve screeningsresultaten. Het huidige screeningsprogramma voor muco is piepjong en zal dus zeker geëvalueerd en bijgestuurd moeten worden.

Kris De Boeck is emeritus hoogleraar kindergeneeskunde aan de KU Leuven. Aan het Universitair Ziekenhuis bouwde ze de discipline kinderlongziekten uit. Haar eigen onderzoek spitst zich vooral toe op de ziekte mucoviscidose. 

Marijke Proesmans is kinderlongarts in het UZ Gasthuisberg en kliniekhoofd op de dienst kinderpneumologie, eveneens gespecialiseerd in mucoviscidose. Ze is ook deeltijds hoofddocent aan de faculteit Geneeskunde van de KU Leuven.