al in 2017 gaf de hoge gezondheidsraad in een rapport het advies om genetische dragerschapsscreening aan te bieden aan koppels met een kinderwens, nog vóór een eventuele zwangerschap dus. het rapport pleitte voor een stapsgewijze introductie van een dergelijke screening binnen het belgische gezondheidszorgsysteem. als deel van het verhaal ontwikkelden de belgische centra voor menselijke erfelijkheid een preconceptionele genetische dragerschapsscreeningstest, die sinds eind 2019 beschikbaar is voor alle koppels die graag een kind zouden krijgen.

Preconceptionele genetische dragerschapsscreening: voordelen en valkuilen

Eva Van Steijvoort en Pascal Borry

Sommige kinderen met erfelijke aandoeningen worden geboren bij ouders die, zonder dat zij dit weten, drager blijken te zijn van een bepaald defect gen. Omdat dragers in de meeste gevallen zelf geen symptomen ervaren, zijn ze zich hier meestal niet van bewust. Vaak zijn er binnen de familie verder ook geen familieleden die de aandoening hebben. Dragers van erfelijke aandoeningen kunnen echter wel het defecte gen doorgeven aan hun nakomelingen. Geschat wordt dat ongeveer 1 à 2 op de 100 koppels het risico lopen een kind te krijgen met een autosomaal recessieve of X-gebonden aandoening. Wanneer blijkt dat beide partners van een koppel drager zijn van een variant die geassocieerd is met een autosomaal recessieve aandoening (bv. mucoviscidose), is er een kans van 25 % bij elke zwangerschap dat het kind de aandoening zal ontwikkelen. Wanneer de toekomstige moeder drager is van een X-gebonden aandoening (bv. hemofilie A), is er een kans van 50 % dat de mannelijke nakomelingen van het koppel de aandoening zullen ontwikkelen. Dochters hebben in dit laatste geval 50 % kans om ook drager te zijn en kunnen zo het defecte gen op hun beurt doorgeven aan de volgende generatie.

Autosomaal recessieve en X-gebonden aandoeningen zijn individueel vrij zeldzaam, maar als ze gezamenlijk worden beschouwd, zijn ze verantwoordelijk voor ongeveer 20 % van de kindersterfte en 10 % van alle ziekenhuisopnames bij kinderen. Aandoeningen zoals het syndroom van Down behoren niet tot deze groep; die worden veroorzaakt door fouten in het aantal chromosomen die niet aanwezig zijn bij de ouders. De zeldzame spierziekte SMA (spinale spieratrofie) – die meer bekendheid kreeg in 2019 door de crowdfundingsactie voor het duurste medicijn ter wereld (Zolgensma) voor baby Pia – is wel een aandoening die autosomaal recessief overerft, net zoals dus de longaandoening mucoviscidose.

Autosomaal recessieve en X-gebonden aandoeningen zijn individueel vrij zeldzaam

Reeds voor de zwangerschap (preconceptioneel) kan onderzocht worden of je als koppel een verhoogde kans hebt op het krijgen van een kind met een bepaalde erfelijke aandoening. Maar genetische dragerschapsscreening kan ook worden aangeboden aan koppels tijdens de zwangerschap (prenataal). Daarnaast kunnen testresultaten worden gerapporteerd aan de ouders op individueel niveau (rapportering van alle individuele resultaten) of op basis van het koppel (dragerschapsstatus wordt dan alleen bekendgemaakt wanneer beide partners drager zijn voor dezelfde aandoening). Een belangrijke kanttekening bij de rapportering van de testresultaten is dat er altijd een bepaald restrisico blijft bestaan, ook wanneer uit de test blijkt dat beide partners geen drager zijn voor één van de geteste genetische aandoeningen. De test onderzoekt namelijk genen waarvan bekend is dat ze verantwoordelijk zijn voor autosomaal recessieve of X-gebonden erfelijke aandoeningen. Een normaal koppelresultaat staat daarom niet gelijk aan een garantie op een gezond kind. Er blijft nog steeds een kans bestaan op het krijgen van een kind met een andere, niet-geteste erfelijke aandoening, een genetische aandoening die spontaan ontstaat bij het kind of een aandoening die niet erfelijk is. Wanneer de genetische aandoening bij het kind zelf ontstaat, hebben de ouders deze nieuwe verandering in het dna zelf niet en is het kind vaak de eerste in de familie met deze genetische aandoening. Anderzijds zijn niet alle aandoeningen genetisch bepaald: ook omgevingsfactoren kunnen een grote rol spelen in het ontstaan van bepaalde aandoeningen (bv. infecties, medicatie, etc.). Een voorbeeld hiervan is de grote uitbraak van het zikavirus in 2015 in Midden- en Zuid-Amerika. Een besmetting van de moeder met het zikavirus tijdens de zwangerschap kan onder meer leiden tot hersenafwijkingen (microcefalie) bij het ongeboren kind.

Maar wat doe je dan als je toch te horen krijgt dat je samen met je partner een verhoogd risico hebt op het krijgen van een kind met een bepaalde erfelijke aandoening? Er bestaat de optie om de natuur haar gang te laten gaan en in een vroeg stadium van de zwangerschap bijkomend diagnostisch onderzoek te laten uitvoeren (zoals een vruchtwaterpunctie of vlokkentest) om na te gaan of de foetus de defecte genen heeft overgeërfd van beide ouders. Vervolgens kan men dan opteren om de zwangerschap verder te zetten of af te breken. Een andere mogelijkheid is ervoor kiezen om zwanger te worden via ivf/icsi en via pre-implementatie genetische testen (pgt) een soort selectie te laten uitvoeren op de bekomen embryo’s alvorens deze te laten terugplaatsen in de baarmoeder. Evengoed kunnen koppels met een verhoogd risico opteren om geen verdere testen te laten uitvoeren, om af te zien van hun kinderwens of om over te gaan tot adoptie.

De nieuwvergaarde genetische informatie kan in sommige gevallen helpen om sneller een diagnose te stellen. Evenzeer kan de opgedane kennis in bepaalde gevallen helpen bij het uiteenzetten van een specifiek behandel- en/of zorgplan. Eerder onderzoek toont aan dat de meeste koppels met een verhoogd reproductief risico ervoor kiezen om de geboorte van een kindje met een genetische aandoening te voorkomen. Preconceptioneel kiezen de meeste koppels voor ivf/icsi en pgt. Indien er reeds een zwangerschap aanwezig is, kiezen de meeste koppels voor bijkomend diagnostisch onderzoek met een electieve beëindiging van de zwangerschap. De beslissing omtrent deze preventieve opties lijkt echter sterk beïnvloed te worden door de ernst van de aandoening, waarbij minder ernstige genetische aandoeningen minder vaak leiden tot ingrijpende preventieve keuzes bij toekomstige ouders. Daarnaast maken niet alle koppels dezelfde keuzes wanneer het gaat over één bepaalde genetische aandoening, wat erop wijst dat ook andere factoren een belangrijke rol kunnen spelen in het reproductieve besluitvormingsproces.

Het hele concept achter genetische dragerschapsscreening is niet nieuw

Het hele concept achter genetische dragerschapsscreening is niet nieuw. Het wordt reeds enkele decennia toegepast binnen bepaalde groepen op basis van een verhoogd individueel risico op basis van familiegeschiedenis (bv. mucoviscidose), een verhoogd populatierisico op basis van etniciteit (bv. de ziekte van Tay-Sachs bij mensen van Ashkenazi-Joodse afkomst) of een verhoogd risico op basis van geografische locatie (bv. screening voor bèta-thalassemie in het Middellandse Zeegebied). Traditioneel heeft genetische dragerschapsscreening zich steeds gefocust op aandoeningen die zich reeds ontwikkelden in de vroege kinderjaren, met een aanzienlijke morbiditeit en/of een verminderde levensverwachting als gevolg van cognitieve of fysieke handicaps of een vereiste voor levenslange medische therapieën. Maar sinds de introductie van nieuwe technologische ontwikkelingen, zoals next-generation sequencing (ngs), en een daling in de gerelateerde kosten is het mogelijk geworden om gelijktijdig te screenen op een groot aantal aandoeningen in een snellere doorlooptijd.

Verschillende recente onderzoeken hebben ondertussen aangetoond dat dragerschapsscreening op basis van etniciteit, geografische herkomst of familiegeschiedenis niet optimaal is afgestemd op de feitelijke verdeling van dragerschap voor ernstige genetische aandoeningen. In theorie zouden er veel meer koppels met een verhoogd risico kunnen worden geïdentificeerd indien genetische dragerschapsscreening zou worden aangeboden aan alle koppels met een kinderwens ongeacht familiale voorgeschiedenis, etniciteit en/of geografische locatie. Hierbij is het echter ook belangrijk om te vermelden dat, wanneer meer koppels met een verhoogd risico worden geïdentificeerd, de kans bestaat dat dit zal resulteren in meer invasieve diagnostische testen, wat op zijn beurt ook kan leiden tot een intensiever gebruik van de middelen in de gezondheidszorg, zoals medisch begeleide voortplanting, en van zorgverleners (opvolging, begeleiding, etc.). Men zou ook kunnen stellen dat er een significante daling zou zijn in de kosten die gepaard gaan met de zorg en behandeling van individuen die getroffen zijn door genetische aandoeningen waarvoor gescreend wordt. Verder onderzoek naar de kosteneffectiviteit van dit soort screeningsprogramma’s is nodig om hier een meer gegronde uitspraak over te kunnen doen.

Eén van de hamvragen blijft: waarop willen we screenen?

Tot op heden blijft één van de hamvragen: op welke aandoeningen willen we screenen? Die keuze vertaalt zich meteen in de vraag: welke aandoeningen zijn ernstig genoeg om op te screenen? Hierbij voel je meteen het belang van een maatschappelijk debat aankomen. Wie mag en kan beslissen wat ‘ernstig’ is? Denk maar aan het screenen op aangeboren doofheid. Vandaag de dag worden bij voorkeur goedhorende embryo’s geselecteerd met behulp van pgt. Wanneer dove ouders juist liever een doof embryo willen selecteren, stuit dit echter op brede afkeuring in de horende gemeenschap. Of de stofwisselingsziekte fenylketonurie (pku), waarbij kinderen gezond ter wereld komen maar een achterstand in verstandelijke ontwikkeling kunnen oplopen als ze niet tijdig behandeld worden. Bij deze aandoening wordt het aminozuur fenylalanine niet of niet goed afgebroken door het lichaam. Wanneer er te veel fenylalanine in het bloed zit, kunnen de hersenen beschadigd raken. In België worden pasgeborenen al gescreend op pku via het Bevolkingsonderzoek Aangeboren Aandoeningen (de ‘hielprik’). Hierdoor kan pku tijdig worden ontdekt en worden behandeld nog voor iemand klachten ontwikkelt. Sommige critici zijn van oordeel dat het, gezien de mogelijkheid van vroege opsporing en behandeling voor pku, niet nodig is om reeds preconceptioneel te screenen op dragerschap van deze erfelijke aandoening.

Over het algemeen is er in de wetenschappelijke wereld een consensus dat screeningstesten enkel en alleen ernstige aandoeningen moeten bevatten die al in de kindertijd tot uiting zullen komen. Bij gebrek aan een duidelijke wettelijke definitie van wat een ernstige aandoening is, is de individuele interpretatie ervan eerder subjectief. Er zijn ook enkele ethische kwesties met betrekking tot de classificatie van bepaalde geïdentificeerde varianten, omdat niet iedereen met dezelfde genetische variant dezelfde symptomen zal ontwikkelen en omdat dezelfde genetische aandoening zich bij verschillende individuen in verschillende gradaties kan manifesteren.

Er is geen duidelijke wettelijke definitie van wat een ‘ernstige’ aandoening is

In de meeste landen is genetische dragerschapsscreening momenteel niet beschikbaar als een georganiseerd screeningsprogramma, maar wel in de vorm van een out-of-pocketaanbod, bijvoorbeeld in het kader van medisch begeleide voorplanting (bv. ivf) of op basis van een reeds gekend familiaal risico voor een bepaalde genetische aandoening. Voer voor discussie is de vraag of het eerlijk is om genetische dragerschapsscreening selectief aan te bieden aan sommige paren, terwijl andere paren hetzelfde risico lopen. Zoals eerder vermeld heeft onderzoek inmiddels aangetoond dat dragerschapsscreening op basis van etniciteit, geografische afkomst of familiegeschiedenis niet optimaal aansluit bij de feitelijke verdeling van dragerschapsfrequenties voor ernstige genetische ziekten. Er wordt namelijk geschat dat iedereen van ons drager is van gemiddeld drie recessieve aandoeningen. Het aanbieden van genetische dragerschapsscreening aan de bredere populatie zou daarom kunnen leiden tot een substantiële toename van geïdentificeerde koppels met een verhoogd reproductief risico.

In sommige landen of delen van de wereld heeft de toepassing van genetische dragerschapsscreening ondertussen wel al ingang gevonden. Een voorbeeld hiervan is het wereldwijde Dor Yeshorimprogramma, dat georganiseerd wordt vanuit de orthodoxe joodse gemeenschap. Binnen dit programma worden jongeren al gescreend op dragerschap van bepaalde erfelijke aandoeningen wanneer ze nog op de schoolbanken zitten. De resultaten worden vervolgens met behulp van een anoniem ID-nummer opgeslagen. Potentiële koppels met huwelijksplannen kunnen dan op latere leeftijd navraag doen of ze samen een verhoogd risico hebben op het krijgen van een kind met een bepaalde aandoening. Maar deze toepassingen brengen ook de nodige ethische dilemma’s met zich mee. Binnen het Dor Yeshorimprogramma worden resultaten niet direct meegedeeld en komt daarbij het recht van het individu om informatie over zichzelf te verkrijgen in het gedrang. Een ander voorbeeld is het feit dat, wanneer twee partners als ‘genetisch onverenigbaar’ worden beschouwd, ze heel direct het advies krijgen om niet te trouwen, wat de vraag doet rijzen in welke mate hun autonomie wordt gerespecteerd. Verder staan ook de toekomstige autonomie en belangen van minderjarigen ter discussie wanneer ouders mogelijks de drijvende kracht zijn achter het laten uitvoeren van een dergelijke screeningstest (bij individuen jonger dan 18 jaar is er steeds schriftelijke toestemming van de ouders nodig).

Sinds 2009 hebben diverse commerciële bedrijven dragerschapstesten op de markt gebracht

Sinds de introductie van de eerste uitgebreide genetische dragerschapsscreeningstest in 2009 hebben verschillende (commerciële) bedrijven dragerschapsscreeningstesten beschikbaar gesteld aan de brede bevolking, wat heeft geleid tot een zeer variabel testlandschap. Een onderzoek dat de beschikbare screeningstests in 2017 analyseerde, toonde aan hoe het aantal aandoeningen varieerde van 41 tot 1 792, waarbij slechts drie aandoeningen werden gescreend door alle geïdentificeerde aanbieders. Bovendien rapporteerde deze studie opmerkelijke verschillen in interpretatie van screeningsresultaten en rapportagestrategieën.

Daarnaast heeft de verschuiving naar het aanbieden van genetische dragerschapsscreening aan een breder publiek geleid tot een nog steeds voortdurend debat over de onderliggende doelen van dit soort test. De huidige visie binnen de wetenschappelijke wereld wordt voornamelijk gedomineerd door de nadruk op resultaten voor individuen, keuzevrijheid en autonomie en gaat ervan uit dat genetische dragerschapsscreening in eerste instantie gericht moet zijn op het vergroten van reproductieve autonomie en geïnformeerde reproductieve besluitvorming. Hierbij verwijst reproductieve autonomie specifiek naar het vermogen om na te denken over iemands waarden en voorkeuren (bv. langetermijndoelen) die relevant zijn voor keuzes met betrekking tot reproductie (bv. wanneer zwanger worden, abortus, enz.). De focus op reproductieve autonomie brengt met zich mee dat sommigen genetische dragerschapsscreening louter zien als een klinische interventie. Een eerder preventiegerichte aanpak op het niveau van de hele bevolking ligt bijzonder gevoelig omwille van de normatieve implicaties hiervan in relatie met reproductieve besluitvorming. Hierbij zijn er drie sleutelargumenten die steeds naar voren komen: de vergelijking met eugenetica, de vrees dat een dergelijke benadering een negatieve houding uitdrukt ten aanzien van personen die leven met bepaalde erfelijke aandoeningen en het potentieel van routinisering, waarbij dragerschapsscreening kan worden beschouwd als een standaardpraktijk in plaats van een aanvullende en optionele reproductieve keuze.

Een preventieve aanpak op het niveau van de hele bevolking ligt bijzonder gevoelig

In vergelijking met sommige historische eugenetische praktijken (bv. verplichte sterilisaties) is genetische dragerschapsscreening niet gericht op het veranderen of verbeteren van de genetische samenstelling van de hele populatie. Reproductieve autonomie blijft centraal staan, maar het is wel belangrijk om potentiële eugenetische effecten op maatschappelijk niveau te durven erkennen ten gevolge van individuele reproductieve keuze. De mogelijkheid bestaat dat er een vermindering optreedt in de prevalentie van bepaalde genetische aandoeningen wanneer koppels met een verhoogd risico ervoor kiezen om bijkomend prenataal onderzoek te laten uitvoeren gevolgd door een zwangerschapsafbreking van een aangedane foetus, om te opteren voor embryoselectie, om donorgameten (eicellen of zaadcellen) te gebruiken, of om af te zien van het samen hebben van biologische kinderen.

Naarmate de beschikbaarheid en toegankelijkheid van genetische dragerschapsscreening groeit, zullen meer koppels de keuze krijgen om een dergelijk aanbod te accepteren of te weigeren. Hun houding en overtuigingen, evenals het waargenomen nut van deze screeningsmodaliteit, zullen in alle waarschijnlijkheid bepalen in hoeverre deze test een plaats zal innemen naast de reeds bestaande genetische testen, zoals de niet-invasieve prenatale test (nipt) en de neonatale screening (hielprik). Het is van groot belang dat toekomstige ouders zich bewust zijn van de voordelen en mogelijke valkuilen met betrekking tot genetische dragerschapsscreening. Hoewel genetische dragerschapsscreening meestal geen fysieke risico’s met zich meebrengt, is het belangrijk dat zij die het overwegen, begrijpen dat ze voor moeilijke keuzes kunnen komen te staan, zoals het overwegen van invasieve diagnostische tests (bv. een vruchtwaterpunctie) of een zwangerschapsafbreking.

Koppels die voor dragerschapsscreening kiezen, kunnen voor moeilijke keuzes komen te staan

Waar het in het verleden mogelijk was om uitgebreide informatie te geven over een specifieke genetische aandoening maken grotere screeningstests het praktisch onmogelijk om gedetailleerde informatie te geven over elke genetische aandoening waarop wordt gescreend. Hoewel minder gedetailleerde informatie mogelijk kan leiden tot een minder geïnformeerde keuze, bestaat er ook het mogelijke risico van een informatie-overload. Om dit te voorkomen werd er reeds geopperd om in de praktijk de transitie te maken naar een meer generieke vorm van informed consent. Bij deze aanpak ligt de nadruk op het geven van informatie over bredere algemene concepten (bv. het overervingspatroon), beperkingen van de screeningstest (bv. restrisico, variabele expressiviteit, etc.), reproductieve opties die kunnen worden overwogen, kosten van screening, communicatie met andere familieleden en zo verder. De keuze om generieke informatie te verstrekken om toestemming te verkrijgen mag echter niet worden opgevat als een afstand van het recht op informatie van de patiënt. Het is mogelijk dat sommige mensen meer specifieke en diepgaande informatie wensen en nodig hebben om een geïnformeerde keuze te kunnen maken of ze de screeningstest al dan niet willen laten uitvoeren. Daarom moet de mogelijkheid om aanvullende informatie te verkrijgen of vragen te stellen ook binnen dit model beschikbaar kunnen zijn.

Eva Van Steijvoort is postdoctoraal onderzoeker binnen het Centrum voor Biomedische ethiek en Recht van de KU Leuven. Haar onderzoek focust zich op de ethische en sociale aspecten van nieuwe ontwikkelingen binnen het domein van de reproductieve gezondheid.

Pascal Borry is hoogleraar bioethiek aan de KU Leuven en doet onderzoek naar maatschappelijke vragen rond innovatieve technologieën.