al van in het midden van de twintigste eeuw beschikken we over antidepressiva, geneesmiddelen die op een redelijk efficiënte manier depressie kunnen bestrijden. toch helpen antidepressiva maar bij ongeveer twee derde van de depressieve patiënten en leiden ze vaak slechts tot gedeeltelijk herstel. de zoektocht naar effectievere geneesmiddelen verloopt erg moeizaam, zonder grote doorbraken in de laatste twintig jaar. dit hangt wellicht nauw samen met ons zeer onvolledige begrip van wat er in de hersenen fout loopt bij depressie.
Depressie, antidepressiva en het brein
Epidemiologisch onderzoek stelt dat één persoon op zeven vroeg of laat een depressie doormaakt
Depressie heeft veel mogelijke oorzaken. Of juister uitgedrukt: er zijn heel wat risicofactoren die de kans op een depressie verhogen, en die wellicht vaak samen aanwezig zijn. Ten eerste is depressie een aandoening die aan stress gerelateerd is. Stress is natuurlijk een breed begrip, en grosso modo onderscheidt men drie vormen van stress die bijdragen tot depressie. Acute stress heeft meestal te maken met verliessituaties, zoals hierboven al omschreven: verlies van een dierbare persoon, het stuklopen van een relatie, ontslagen worden op het werk. Chronische stress gaat over langdurige blootstelling aan overmatige druk: te veel taken die men niet naar behoren kan vervullen maar waarvan men ook geen afstand kan nemen, conflicterende eisen waaraan men wordt blootgesteld. Daarbij kan de persoonlijkheid ook een rol spelen. Als men eerder perfectionistisch ingesteld is, zal men sneller in een situatie belanden waar men het gevoel heeft de verschillende taken niet naar behoren te kunnen combineren, of zal men onmogelijke opdrachten moeilijker kunnen loslaten. Ten slotte is er de problematiek van een vroeg trauma: veel onderzoek toont aan dat individuen die op jonge leeftijd zijn blootgesteld aan ernstige fysieke bedreigingen, inclusief maar niet beperkt tot seksueel trauma, kwetsbaarder zijn voor depressie en een aantal andere psychiatrische problemen.
Naast die omgevingsomstandigheden speelt ook de aanleg een rol. Niet iedereen is even gevoelig voor de nefaste invloed van stress, en de individuele verschillen in stressgevoeligheid hebben een genetisch-biologische basis. Tweelingonderzoek heeft aangewezen dat de heritabiliteit – het aandeel van genetische factoren in de kwetsbaarheid voor depressie – ergens tussen de dertig en veertig procent ligt. Dat betekent dus dat genetica een belangrijk deel van de verklaring biedt waarom mensen depressief worden, maar dat omgevingsfactoren nog net iets relevanter zijn.
De laatste decennia is zeer veel geïnvesteerd in onderzoek naar de neurobiologie van depressie: wat zijn de mechanismen die zich in het brein afspelen wanneer iemand depressief wordt? Het hoofddoel is natuurlijk om behandelingen te ontwikkelen die beter werken. Een neurobiologische hypothese over depressie kan pas geldig zijn als ze een aantal verschillende aspecten kan integreren: de invloed van stress en van vroeg trauma, het belang van genen en de rol van persoonlijkheidskenmerken. Een aantal neurobiologische systemen wordt in verband gebracht met het ontstaan van depressie. Sinds decennia wordt de rol van neurotransmitters (serotonine, noradrenaline) onderzocht. Daarnaast is er uitgebreide literatuur over afwijkingen in het stressresponssysteem. Die onderzoekslijnen zijn onderling niet exclusief, maar vormen veeleer facetten van één en dezelfde onderliggende verstoring van neuro-endocriene en neurofysiologische processen, die leidt naar het klinische syndroom depressie.
In de jaren 1960 ontdekte men per toeval dat bepaalde geneesmiddelen na enkele weken inname de emotionele, lichamelijke en cognitieve symptomen van depressie kunnen doen afnemen. Die verrassende vaststelling bood een uitzonderlijke kans om de neurobiologie van depressie te verkennen. Verder onderzoek maakte duidelijk dat deze antidepressieve geneesmiddelen als voornaamste effect hebben dat ze bepaalde neurotransmitters (signaalstoffen) in de hersenen versterken. Het gaat daarbij vooral over neurotransmitters zoals serotonine en noradrenaline. Deze vaststelling leidde tot een stroom onderzoek naar de rol van deze stoffen in de neurobiologie van depressie.
Antidepressieve geneesmiddelen hebben als voornaamste effect dat ze bepaalde neurotransmitters, zoals serotonine en noradrenaline, in de hersenen versterken
Zo kon worden aangetoond dat afbraakproducten van serotonine zoals het 5-hydroxy indolacetaat (5-HIAA) gedaald zijn in het cerebrospinaal vocht van patiënten met een depressie, en wellicht nog lager zijn bij suïcidale personen. Dit wijst op een daling van de serotonineactiviteit in de hersenen. Die hypothese komt overeen met de vaststelling dat nagenoeg alle antidepressiva, en ook elektroconvulsietherapie (beter bekend als elektroshocks), de efficiëntie van serotonineneurotransmissie in de hersenen verhogen. Ook experimenten met tryptofaandepletie sluiten hierbij aan. Wanneer men proefpersonen voeding geeft waarin het essentiële aminozuur tryptofaan ontbreekt, leidt dit tot een daling van de serotonineconcentratie in de hersenen met ongeveer veertig procent. Bij gezonde vrijwilligers leidt dit tot een daling van de stemming.
Een andere belangrijke bron van informatie over de functie van het serotoninesysteem bij depressie zijn receptorstudies. Niet alleen depressie, maar ook chronische stress leidt tot een toename van serotonine2a-receptoren en een daling van serotonine1a-receptoren. Het gaat hier dus wellicht om veranderingen die niet specifiek zijn voor depressie, maar die duiden op een ontregeling van het serotoninesysteem onder invloed van stress.
Ook het serotoninetransportereiwit (SERT), dat instaat voor de heropname van serotonine vanuit de synaps in het presynaptische neuron, lijkt een belangrijke rol te spelen in de neurobiologie van depressie. Blokkering van deze receptor door antidepressieve geneesmiddelen doet immers de symptomen van depressie opklaren. SERT kwam vooral in de aandacht vanuit genetisch onderzoek, waar verschillende vormen van het SERT-gen werden onderzocht. Ruwweg gezegd bestaat er een lange vorm (met een extra sequentie van 44 baseparen), die bij ongeveer zestig procent van de kopijen van het gen aanwezig is en een korte vorm bij de overige veertig procent. De eerste experimenten bewezen dat deze verschillen een effect hebben op de efficiëntie van de transcriptie van het gen, waarbij de lange vorm leidt tot meer aanmaak van SERT. In 2003 verscheen een studie van Caspi en collega’s, waaruit bleek dat dragers van de s-vorm meer kwetsbaar zijn voor depressie, maar alleen wanneer ze blootgesteld worden aan een aantal negatieve levensgebeurtenissen.
Deze bevinding is één van de meest geciteerde uit de psychiatrische literatuur. Meer dan vijftig replicatiestudies leverden wisselende resultaten op, maar de grootste en methodologisch meest solide studies bevestigen het verband. Overigens komt deze variatie ook bij primaten voor. Dieronderzoek bevestigt grotendeels wat in humane studies naar boven komt: dragers van de korte vorm zijn kwetsbaarder voor depressie en angst in interactie met stress, of het nu gaat om acute tegenslagen, chronische stress of vroeg trauma. Dit toont aan dat het SERT-gen geen specifiek depressiegen is, maar een invloed heeft op de coping van het individu dat geconfronteerd wordt met stressoren.
Dragers van de korte vorm van het SERT-gen zijn kwetsbaarder voor depressie en angst in interactie met stress, of het nu gaat om acute tegenslagen, chronische stress of vroeg trauma
Een andere neurotransmitter die vaak onderzocht werd, is noradrenaline (NA). Aangezien antidepressiva bij acute toediening de noradrenerge neurotransmissie versterken, werd gedacht dat een tekort aan NA een onderdeel was van de pathofysiologie van depressie. In werkelijkheid wezen heel wat latere studies op een overactiviteit van deze neurotransmitter bij depressie, tenminste in perifere weefsels. De verhoging van plasma NA is het meest uitgesproken bij patiënten met ernstige depressies. Of de NA-activiteit ook in de hersenen verhoogd is bij depressie, is minder duidelijk. Een enkele studie bij een kleine groep patiënten slaagde erin om een afbraakproduct van NA te meten in de halsader, die bloed terugbrengt uit de hersenen, en vond evidentie voor een verlaagde NA-activiteit in het centrale zenuwstelsel. Dit dient echter verder te worden bevestigd.
Naast onderzoek naar neurotransmitters richt een tweede onderzoeksspoor zich op het stressresponssysteem. De zogenaamde HPA-as, gevormd door de hypothalamus en de hypofyse in de hersenen enerzijds en de bijnierschors anderzijds, is een centraal onderdeel van dit systeem. Bij blootstelling aan acute stressoren wordt in de hypothalamus corticotropine releasing hormoon (CRH) vrijgesteld, dat leidt tot verhoogde aanmaak van adrenocorticotroop hormoon (ACTH) in de hypofyse. Dit komt op zijn beurt in de perifere bloedbaan terecht, en leidt tot een verhoogde afscheiding van cortisol uit de schors van de bijnieren.
Al vanaf de jaren 1960 rapporteerde een aantal onderzoeken een toename van de afscheiding van cortisol bij patiënten met ernstige depressies. Deze verhoogde cortisolafscheiding lijkt een gevolg van centrale overproductie van CRH, die op zijn beurt zou te maken hebben met een verstoring van de negatieve feedback van de HPA-as bij depressie. Bij normaal functionerende individuen is er een negatieve feedback, waarbij cortisol de aanmaak van CRH gaat remmen. Een mogelijke verklaring voor deze stoornissen is een disfunctie van de receptor die de negatieve feedback door cortisol medieert. In transgene diermodellen leidt het partieel uitschakelen van deze receptor tot afwijkingen in gedrag en in de functie van de HPA-as die veel gelijkenis vertonen met de hoger beschreven veranderingen bij mensen met depressie.
Waarom zijn sommige mensen nu gevoeliger voor een ontregeling van de stressrespons bij blootstelling aan acute of chronische stress? Wellicht zijn zowel genetica als vroeg trauma, daarbij belangrijk. De meeste auteurs gaan ervan uit dat genetische variaties de aanleg voor ontregeling van de HPA-as kunnen verhogen. Enkele genen die rechtstreeks tussenkomen in de functie van de HPA-as, zoals het gen dat codeert voor de receptor die negatieve feedback regelt, werden in verband gebracht met een verhoogde aanleg voor depressie of met de respons op antidepressieve therapie.
Daarnaast kan ook een vroeg trauma een rol spelen. Uit dierexperimenteel onderzoek is duidelijk geworden dat het aanbrengen van relevante stressoren tijdens een kritieke fase van de hersenontwikkeling aanleiding geeft tot een blijvende verstoring van de werking van de HPA-as. Dit werd zowel aangetoond bij ratten als bij niet-humane primaten. In onderzoek bij mensen zijn er aanwijzingen dat vrouwen die blootgesteld zijn aan vroeg trauma een levenslang patroon van ontregeling van de HPA-as vertonen. Eén van de meest fascinerende onderzoeksgebieden betreft momenteel de epigenetica, waarin wordt aangetoond hoe vroeg trauma leidt tot het binden van methylgroepen op het DNA, zodat de expressie van genen levenslang verandert. Dit gebeurt ook ter hoogte van het gen dat codeert voor de receptor die negatieve feedback regelt. Vroeg trauma leidt tot meer methylatie ter hoogte van de promotor van het gen dat codeert voor deze receptor, waardoor de expressie ervan afneemt, en de negatieve feedback van de HPA-as minder goed functioneert, met als gevolg een verhoogde kwetsbaarheid voor depressie.
De twee hypothesen over de neurobiologie van depressie die hierboven beschreven staan vormen wellicht twee kanten van hetzelfde verhaal. De HPA-as heeft op talrijke niveaus invloed op neurotransmissie, en omgekeerd. CRH werkt immers als neurotransmitter in een aantal hersengebieden zoals de frontale cortex, het limbische systeem en verschillende kernen van de hersenstam. Omgekeerd zijn er ook heel wat aanwijzingen voor de invloed van neurotransmitters op het functioneren van de stressrespons. Serotonerge neuronen leiden bij ratten tot een excitatoire input op CRH-secreterende cellen in de hypothalamus, via serotonine1a-, serotonine2a- en serotonine2c-receptoren. Een vermindering van hippocampaal serotonine zorgt, eveneens bij ratten, voor een daling van GR-receptoren en een afzwakking van de negatieve feedback van de HPA-as, min of meer parallel met wat gezien wordt bij depressie.
Stress in al zijn vormen is de belangrijkste uitlokkende factor van depressie
Stress in al zijn vormen is de belangrijkste uitlokkende factor van depressie. De neurobiologie en genetica van depressie kan daarom niet los worden gedacht van de neurobiologie en genetica van stress. Goed bestudeerde systemen in dit verband zijn het neurotransmittersysteem en de HPA-as, die op verschillende niveaus met elkaar interageren.
Het beeld dat ontstaat van de causaliteit van depressie wordt coherenter. Ten eerste is er geen contradictie tussen psychologische en biologische verklaringsmodellen: psychologische stressgerelateerde modellen kunnen worden vertaald in neurobiologische termen.
De meest efficiënte manier om disfuncties in deze systemen te behandelen en dus depressie te bestrijden, blijft nog steeds het toedienen van de gekende geneesmiddelen die de werking van neurotransmitters als serotonine en noradrenaline versterken. Serotonerge en noradrenerge medicatie is effectief wellicht precies omdat ze op verschillende niveaus ingrijpt: deze middelen versterken neurotransmissie en normaliseren de functie van de HPA-as, onder andere door het beïnvloeden van de expressie van de receptor die negatieve feedback medieert. Pogingen om rechtstreeks op de HPA-as in te grijpen, bijvoorbeeld door het blokkeren van de receptoren voor CRH of cortisol, zijn tot nog toe niet bijzonder succesvol geweest. Momenteel wordt onderzocht of kan worden ingegrepen in de epigenetische veranderingen die wellicht een verhoogde kwetsbaarheid voor depressie meebrengen. Een probleem hierbij is mogelijk de toxiciteit van de stoffen waaraan men denkt. Meer fundamenteel zou men wellicht epigenetische veranderingen moeten kunnen beïnvloeden in bepaalde hersenweefsels tijdens bepaalde ontwikkelingsstadia, wat op dit ogenblik onmogelijk is.
Hopelijk leidt het voortschrijdend inzicht in de interactie van neurotransmissiesystemen en de stressrespons tot specifiekere doelwitten voor therapie met geneesmiddelen. Zolang dat niet het geval is, blijven de gekende antidepressiva het beste wapen in de strijd tegen het ernstige lijden waaraan zoveel mensen met depressie worden blootgesteld.
Avshalom Caspi et al., ‘Influence of Life Stress on Depression: Moderation by a Polymorphism in the 5-HTT Gene’, in: Science, 2003, 301, 386-389.
Stephan Claes is als psychiater verbonden aan de KU Leuven.
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivs 3.0 Unported License